本发明专利技术提供了一种依鲁替尼的制备方法，包括(a)化合物(3)与硫酸二乙酯反应得到化合物(4)；(b)化合物(4)与肼二盐酸盐反应得到化合物(5)；(c)化合物(5)与甲酰胺发生反应得到化合物(6)；(d)化合物(6)与(R)-1-Boc-3-羟基哌啶反应结束后，加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)；及(e)化合物(8)与丙烯酰氯发生反应得到化合物(9)依鲁替尼。本发明专利技术还提供了一种式(4)依鲁替尼中间体以及中间体化合物(8)的制备方法。本发明专利技术的方法成本低，安全性好且收率高，适合大规模生产。反应路线如下。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及小分子药物领域，更特别涉及一种依鲁替尼的制备方法，依鲁替尼的中间体及该中间体的制备方法。
技术介绍
癌症是目前人类面临的一种重大疾病，每年都有大量的病人因为患有癌症离世。依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的重量级抗癌新药。该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。该药品除了治疗套细胞淋巴瘤外，还用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤。专利US 20080108636报道了Ibrutinib的合成。该专利中使用的合成路线如下反应路线1，其反应以4-苯氧基苯甲酸为底物，经过酰化反应、缩合、甲基化、环化反应、Mitsunobu反应和烯丙酰化反应得到最终产品。其制备过程需要使用三甲基硅基重氮甲烷，存在安全隐患。另外，Mitsunobu反应使用了负载的三苯基膦，价格昂贵。其与甲酰胺反应需要温度高达180℃甚至更高，不利于工业生产。反应路线1中国专利CN 10362677和世界专利WO 201482598、WO 201468527报道了用硫酸二甲酯作为甲基化试剂制备Ibrutinib的方法，其中甲基化反应比较困难，且收率不高。更重要的是硫酸二甲酯属于剧毒品，被限制使用，为其放大生产带来了困难。另外，专利WO2013003629和CN 03121999报道了一种较为不同的合成路线。该方法中，中间体制备过程的偶联反应使用重金属Pd催化剂，带来了重金属残留的隐患，导致成本高昂，降低了市场竞争力，不利于放大生产。
技术实现思路
为了克服现有技术中的上述问题，本专利技术提供了一种依鲁替尼的制备方法，依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法，本专利技术的方法成本更低，安全性好且反应收率大大提高，适合大规模生产。本专利技术采用的技术方案是：在一方面，本专利技术提供了一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：(a)化合物(3)与硫酸二乙酯在有机溶剂中，在50～100℃下发生烯醇醚化反应，得到化合物(4)，优选60～80℃；(b)步骤(a)中得到的化合物(4)与肼二盐酸盐在有机溶剂中，在35～100℃下发生环化反应，得到化合物(5)，优选65～95℃；(c)步骤(b)中得到的化合物(5)与甲酰胺在有机溶剂中，在酸存在的条件下在90～150℃发生反应，得到化合物(6)，优选110～130℃；(d)步骤(c)中得到的化合物(6)与(R)-1-Boc-3-羟基哌啶在有机溶剂中，在三苯基膦存在的条件下发生反应，反应结束后得到化合物(7)的溶液，再向该溶液中加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)；及(e)步骤(d)中得到的化合物(8)与丙烯酰氯在有机溶剂中，在-25～30℃下发生反应，得到化合物(9)依鲁替尼，优选-10～20℃；反应路线如下：进一步地，在步骤(a)中，烯醇醚化反应在碱存在的条件下进行。优选地，上述步骤(a)中的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基氨、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种或几种。更优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。进一步地，在步骤(b)中，反应在碱存在的条件下进行。优选地，上述步骤(b)中的碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙基氨、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种或几种。更优选地，在步骤(b)中，有机溶剂选自乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。进一步地，在步骤(c)中，酸选自乙酸、丁酸、苯甲酸中的一种或几种。优选地，在步骤(c)中，有机溶剂选自甲酰胺。进一步地，在步骤(d)中，两步反应分别在室温下反应，优选20～50℃。优选地，在步骤(d)中，酸选自浓盐酸或盐酸的其他形式。优选地，在步骤(d)中，有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯中的一种或几种。更优选地，在步骤(e)中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。在另一方面，本专利技术还提供了一种如下式(I)的依鲁替尼中间体，其中，R表示C2～C6烷基。优选地，R表示乙基，即优选上述中间体具有如下式(4)的具体结构：在又一方面，本专利技术还提供了一种上述式(I)的依鲁替尼中间体的制备方法，包括式(3)化合物发生烯醇醚化反应得到化合物(I)的步骤，反应路线如下：其中：R表示C2～C6烷基。优选地，式(3)化合物与硫酸二乙酯发生烯醇醚化反应得到化合物(I)，其中R表示乙基。根据本专利技术的另一方面，提供了一种如下式(8)的依鲁替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：化合物(6)与(R)-1-Boc-3-羟基哌啶在有机溶剂中，在三苯基膦存在的条件下发生反应，反应结束后得到化合物(7)的溶液，再向该溶液中加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)，反应路线如下：优选地，两步反应分别在室温下进行，优选20～50℃。更优选地，酸为浓盐酸或盐酸的其他形式。更优选地，有机溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。根据本专利技术的又一方面，本专利技术还提供了一种化合物(3)的制备方法，包括以下步骤：化合物(1)与二氯亚砜在有机溶剂中，在80℃～110℃反应得到化合物(2)；化合物(2)与丙二腈在有机溶剂中，在碱存在的条件下在0℃～60℃发生反应反应得到化合物(3)，反应路线如下：其中，在本专利技术的上述各步骤中所使用的溶剂可使用具有等同功能的其他溶剂代替，而不限于所述溶剂，本领域技术人员可根据实际需要选择性使用。本专利技术中各步骤所使用的原料和试剂均可通过商业途径购买，也可根据常规化学手段合成，例如化合物(3)可直接购买，也可通过上述方法合成。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术提供了一种依鲁替尼的制备方法，该方法避免使用昂贵金属催化，从而降低了生产成本；本专利技术以硫酸二乙酯替代甲基化试剂，价格低廉，操作方便，安全性好；此外，本专利技术的方法不涉及对环境有害的溶剂，中间体及产物分离纯化容易，操作简单，而且本专利技术通过对反应条件的调整，提高了反应收率，适合大规模生产。本专利技术提供另一种新的依鲁替尼的中间体(I)，还提供了一种依鲁替尼中间体(8)的制备方法，化合物(6)发生光延化反应，中间产物(7)不需分离，一锅法直接制备化合物(8)，提供了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，以便本领域技术人员可更好地理解本专利技术，从而对本专利技术的保护范围作出更为清楚明确的界定。实施例1合成化合物(2)量取甲苯(4Vol，相对于化合物1质量的体积倍数)加入反应釜中，称取1eq化合物(1)加至上述反应釜中。加入二氯亚砜(1.5eq)，加热110℃反应至原料转化完全，旋蒸除去溶剂，得粗品，直接用于下一步反应。实施例2合成化合物(3)配制丙二腈(1.1eq)的Me-THF(1Vol)溶液，滴加至NaH(2eq)的Me-THF(2Vol)溶液中，丙二腈滴加完毕后继续搅拌30min。将1eq化合物(2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)化合物(3)与硫酸二乙酯在有机溶剂中，在50～100℃下发生烯醇醚化反应，得到化合物(4)；(b)步骤(a)中得到的化合物(4)与肼二盐酸盐在有机溶剂中，在35～100℃下发生环化反应，得到化合物(5)；(c)步骤(b)中得到的化合物(5)与甲酰胺在有机溶剂中，在酸存在的条件下在90～150℃发生反应，得到化合物(6)；(d)步骤(c)中得到的化合物(6)与(R)‑1‑Boc‑3‑羟基哌啶在有机溶剂中，在三苯基膦存在的条件下发生反应，反应结束后得到化合物(7)的溶液，再向该溶液中加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)；及(e)步骤(d)中得到的化合物(8)与丙烯酰氯在有机溶剂中，在‑25～30℃下发生反应得到化合物(9)依鲁替尼；反应路线如下：
【技术特征摘要】
1.一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)化合物(3)与硫酸二乙酯在有机溶剂中，在50～100℃下发生烯醇醚化反应，得到化合物(4)；(b)步骤(a)中得到的化合物(4)与肼二盐酸盐在有机溶剂中，在35～100℃下发生环化反应，得到化合物(5)；(c)步骤(b)中得到的化合物(5)与甲酰胺在有机溶剂中，在酸存在的条件下在90～150℃发生反应，得到化合物(6)；(d)步骤(c)中得到的化合物(6)与(R)-1-Boc-3-羟基哌啶在有机溶剂中，在三苯基膦存在的条件下发生反应，反应结束后得到化合物(7)的溶液，再向该溶液中加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)；及(e)步骤(d)中得到的化合物(8)与丙烯酰氯在有机溶剂中，在-25～30℃下发生反应得到化合物(9)依鲁替尼；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述烯醇醚化反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基氨、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳
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【专利技术属性】
技术研发人员：王鹏，李丕旭，谷向永，
申请(专利权)人：苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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