一种包含他达拉非的口溶膜剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种包含他达拉非的口溶膜剂及其制备方法。目的是提供一种口腔内即开始吸收、起效快、疗效好、无需饮水、方便服用的他达拉非口溶膜剂以及该膜剂的制备方法。一种他达拉非口溶膜剂，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促进剂和药学上可接受的其他辅料，其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为10～50％，优选20％～50％；他达拉非的D90粒径≤25μm，优选≤20μm，更优选≤15μm。本发明专利技术在处方中添加了透皮吸收促进剂，同时对原料药粒径进行控制，将他达拉非微粉化，确保了药物在口腔黏膜部分的吸收，活性成分口腔内吸收更快，较片剂和其他普通膜剂起效更快。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种活性成分为他达拉非的口溶膜剂，以及该制剂的制备方法。
技术介绍
研究显示，40岁以上的男性中约有一半的个体患有勃起功能障碍(ED)，严重的影响到其生活质量。目前针对ED发病机制，尤其是在信号转导通路的层面已取得重大研究成果，证实一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)信号通路是ED发病的关键通路，目前该研究成果也已应用于临床，如西地那非、伐地那非、他达拉非等5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂药品的上市，均取得了显著的临床效果。他达拉非，其化学名称为：(6R，12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(1,3-苯并二氧杂环-5-基)-吡嗪并-[2′，1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，化学结构式：他达拉非是PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海面体局部释放一氧化氮时，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内cGMP水平提高。如无性刺激，他达拉非不发生作用。目前发现，人体内的磷酸二脂酶(PDE)有11种异构体，它们在机体的分布各异，而PDE5在阴茎海绵体和血管平滑肌细胞中有特异性高表达。他达拉非对PDE5的高度选择性是其良好安全性的基础。截至目前，他达拉非的上市剂型仅有普通片剂，但是由于他达拉非为难溶性药物，只溶于乙醇、甲醇、丙酮等少数溶剂，普通片剂口服后生物利用度低，起效慢。此外，片剂需要用水送服，服药不便，并且会给患者以正在服药的心理暗示，容易造成患者较大的心理压力导致用药效果较差。口溶膜(Oral Soluble Film)是一种把药物活性成分均匀分散在成膜材料中制成的口服制剂，这种口服速释剂型在制药工业中非常重要，其能在短时间内于唾液中崩解释放药物活性成分，经口腔黏膜吸收或吞咽后再经胃肠道内吸收，起效快，生物利用度高。其在不需要水的情况下可在任何时间、任何地点迅速而精确的给药，不会耽误服药时间。此外，许多人在吞咽常规片剂时有困难，因此本剂型也为老年人、有吞咽功能障碍的人提供了一种安全可靠的给药途径，提高了患者的顺应性。现有技术CN104274417A公开了一种他达拉非口腔膜剂，其在处方中添加了1％至5％的表面活性剂，并采用乙醇水溶液作为分散溶剂，实现了药物的快速释放以及在口腔部位的吸收。然而，其以乙醇水溶液作为分散溶剂，膜剂在加热干燥过程中会产生大量的乙醇蒸汽，这对于车间的通风以及防爆要求很高，生产成本增加，更重要的是其会影响到车间生产人员的身体健康。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种口腔内即开始吸收、起效快、疗效好、无需饮水、方便服用的他达拉非口溶膜剂以及该膜剂的制备方法。本专利技术一方面提供一种他达拉非口溶膜剂，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促进剂和药学上可接受的其他辅料，其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为10～50％，优选20％～50％；他达拉非的D90粒径≤25μm，优选≤20μm，更优选≤15μm。本专利技术在处方中添加了透皮吸收促进剂，同时对原料药粒径进行控制，将他达拉非微粉化，确保了药物在口腔黏膜部分的吸收，活性成分口腔内吸收更快，较片剂和其他普通膜剂起效更快。本专利技术的他达拉非口溶膜剂，所述透皮吸收促进剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选0.5％～5％；所述透皮吸收促进剂选自月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、十四烷基硫酸钠、吐温20、吐温80、薄荷醇、薄荷油之一或其任意组合；优选地，所述透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮。月桂氮卓酮为非极性透皮促进剂，其对亲脂性亲水性药物均有透皮促进作用，毒性低，口服LD50>7g/kg；对皮肤刺激小，它可使角质软化，增强通透性，使药物透过皮肤屏障，提高局部或全身血药浓度，提高制剂生物利用度以及药物吸收速度。本专利技术的他达拉非口溶膜剂，所述高分子成膜材料在口溶膜中的重量百分比为20～90％，优选30～60％；所述高分子成膜材料选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉之一或其任意组合；优选地，所述高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素。本专利技术的他达拉非口溶膜剂，所述羟丙基甲基纤维素选自20℃条件下溶液浓度2％(W/V)时，其粘度＜50mPa·S；优选地，所述羟丙基甲基纤维素选自20℃条件下溶液浓度2％(W/V)时，其粘度为3～20mPa·S。羟丙甲基纤维素选择上述范围的粘度，使得本专利技术的他达拉非口溶膜能够达到理想的溶化时限，保证其在口腔内快速溶化。本专利技术的他达拉非口溶膜剂，所述药学上可接受的其他辅料包括增溶剂，所述增溶剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选2～10％；所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、司盘40、司盘60、吐温20、吐温80之一或其任意组合，优选十二烷基硫酸钠。通过对他达拉非原料药进行微粉化，同时在处方中添加增溶剂，增加原料药的溶解度，有利于活性成分的快速释放和吸收；增溶剂配合透皮吸收促进剂，加快活性成分在口腔黏膜部位的吸收速度。本专利技术的他达拉非口溶膜剂，所述药学上可接受的其他辅料还包括增塑剂、矫味剂、崩解剂和着色剂之一或其任意组合；所述增塑剂在口溶膜中的重量百分比为0～30％，优选10～20％，选自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、聚山梨酯之一或其任意组合，优选聚乙二醇、甘油或其组合；所述矫味剂选自甜味剂和/或香料香精，在口溶膜中的重量百分比为0.5～5％；所述甜味剂选自葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、三氯蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇之一或其任意组合；所述香料香精选自薄荷油、薄荷醇、薄荷香精、甜橙香精、混合浆果香精以及苹果、梨、桃、葡萄、草莓、樱桃、菠萝、杏的水果香精之一或其任意组合；所述崩解剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选0.5％～5％，选自微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳之一或其任意组合，优选交联羧甲基纤维素纳；所述着色剂选自色淀、色素和FD&C染料之一或其混合。优选地，本专利技术的他达拉非口溶膜剂，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料羟丙基甲基纤维素、透皮吸收促进剂月桂氮卓酮；药学上可接受的其他辅料主要包括：增溶剂十二烷基硫酸钠、增塑剂聚乙二醇400、崩解剂交联羧甲基纤维素纳；其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为20％～50％；他达拉非的D90粒径≤15μm。本专利技术的他达拉非口溶膜剂，具有一定的韧性，2cm×6cm面积的该口溶膜剂的拉断力＞10牛顿。本专利技术的他达拉非口溶膜剂，所述膜剂厚度≤100μm，优选膜剂厚度≤80μm，所述膜剂在37±2℃水中60秒内能够完全分散溶化。本专利技术的他达拉非口溶膜剂，其中，药物活性成分一部分能够被口腔黏膜快速吸收，一部分随唾液进入胃肠道吸收，可以更快的达到起效浓度，改善疗效；而且由于剂型新颖，患者用药的隐私性较好，可以在任何时间、任何地点服药，不会引起周围人群的关注和产生正在服药的心理暗示，大大改善了ED患者的治疗效果，提高了患者的生活质量。本专利技术另一方面提供一种他达拉非口溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：1)采用碾磨、过筛或气流粉碎方法将他达拉非原料药粉碎，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他达拉非口溶膜剂，其特征在于，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促进剂和药学上可接受的其他辅料，其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为10～50％，优选20％～50％；他达拉非的D90粒径≤25μm，优选≤20μm，更优选≤15μm。

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非口溶膜剂，其特征在于，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促进剂和药学上可接受的其他辅料，其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为10～50％，优选20％～50％；他达拉非的D90粒径≤25μm，优选≤20μm，更优选≤15μm。2.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述透皮吸收促进剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选0.5％～5％；所述透皮吸收促进剂选自月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、十四烷基硫酸钠、吐温20、吐温80、薄荷醇、薄荷油之一或其任意组合；优选地，所述透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮。3.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述高分子成膜材料在口溶膜中的重量百分比为20～90％，优选30～60％；所述高分子成膜材料选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉之一或其任意组合；优选地，所述高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素。4.根据权利要求3所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素选自20℃条件下溶液浓度2％(W/V)时，其粘度＜50mPa·S；优选地，所述羟丙基甲基纤维素选自20℃条件下溶液浓度2％(W/V)时，其粘度为3～20mPa·S。5.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料包括增溶剂，所述增溶剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选2～10％；所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、司盘40、司盘60、吐温20、吐温80之一或其任意组合，优选十二烷基硫酸钠。6.根据权利要求5所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料还包括增塑剂、矫味剂、崩解剂和着色剂之一或其任意组合；所述增塑剂在口溶膜中的重...

【专利技术属性】
技术研发人员：周志超，杨清敏，王栋海，张明会，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37