用于治疗卵巢癌的催乳素受体拮抗剂和化疗药物的用途制造技术

本发明专利技术一般地涉及癌症诊断与治疗的领域，更具体而言涉及可用于消除具有干细胞样特征的癌细胞的组合物和方法。所公开的组合物和方法还可用于处置具有转移瘤的乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌或子宫内膜(子宫)癌；并使患者体内的癌细胞可视化。本发明专利技术的组合物包含人催乳素受体拮抗剂G129R。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2011年11月16日、国家申请号为201180055205.4(国际申请号为PCT/US2011/061040)、专利技术名称为“用于治疗卵巢癌的催乳素受体拮抗剂和化疗药物的用途”的申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2010年11月17日提交的美国专利申请No.12/948,329的权益，所述申请的内容以引用的方式并入本文。
本专利技术一般地涉及癌症诊断与治疗的领域，更具体而言涉及可用于消除HER2+乳腺癌细胞、不表达雌激素受体、孕酮受体或HER2/neu的三阴性乳腺癌细胞、和具有干细胞样特征的癌细胞的组合物和方法。本专利技术的组合物和方法还可用于处置转移乳腺癌和使患者体内的乳腺癌细胞可视化。本专利技术的组合物和方法还可用于治疗卵巢癌和处置转移卵巢癌。本专利技术的组合物和方法还可用于治疗和处置增生受到催乳素提高的其它癌症。本专利技术的组合物和方法还可用于治疗和处置表达催乳素受体的任何癌症。
技术介绍
根据乳腺癌是否表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu，可将其分为不同亚型。在开始癌症治疗之前，确定患者的癌症亚型很重要，这是因为有些药物靶向表达雌激素受体的癌细胞，而另一些药物靶向表达其它受体的癌细胞。已表明HER2/neu基因涉及哺乳动物肿瘤发生、肿瘤生长和转移。HER2/neu在20-30％的人乳腺癌中增多，并且HER2阳性亚型的乳腺癌与侵袭性转移疾病相关(Korkaya等人2008.Oncogene)。本专利技术通过提供可用于消除HER2阳性乳腺癌细胞的新型组合物和方法，可有助于治疗HER2阳性乳腺癌。最近鉴定了一种新的乳腺癌细胞亚型。这些癌细胞由于不表达雌激素受体、孕酮受体或Her2/neu而被称为三阴性乳腺癌细胞(Dent等人2007.Clinical Cancer Research 13：4429-4434)。2007.如Cancer Research UK(2007)所述，三阴性乳腺癌病例在所有乳腺癌病例中占约15％。与其它已知的乳腺癌亚型相比，三阴性亚型更具侵袭性、对标准治疗响应更低并且与整体患者预后更差有关(Dent等人2007.Clinical Cancer Research 13：4429-4434)。2007.因此，需要诊断和治疗三阴性乳腺癌患者的组合物和方法。近期研究表明，包括乳腺癌在内的多种癌症都是由小亚群的癌干细胞(CSC)因自我更新途径的失调而产生。已经报道具有干细胞样特征的乳腺癌细胞亚群为CD44和CD133阳性、CD24阴性并且表达醛脱氢酶1(ALDH1)(Crocker等人2008.J Cell Mol Med)。2008.需要鉴定和消除具有干细胞样特征的乳腺癌细胞亚群的组合物和方法。卵巢癌是起源于卵巢不同部位的癌性生长。(Auersperg N等人.2001.Endocr.Rev.22(2)：255-88)。这一类型的癌症通常预后不良。全部时期的卵巢癌的五年存活率为45.5％。对于在该疾病早期作出诊断的情况，当癌症仍旧限制于原发部位时，五年存活率为92.7％(存活率是基于SEER发病率和NCHS死亡率统计，National Cancer Institute在SEER统计情况表单-卵巢癌(SEER Stat Fact Sheets-Cancer of the Ovary)中对其进行了引用)。近来的研究还显示，催乳素提高了系统性肿瘤如白血病的风险。(Kapoor et al.2008.Familial Cancer(7)：265-266)。并且至少一项报道显示，催乳素提高了T细胞淋巴瘤中的增生。(Singh et al.(2006)Cancer Invest(24)：601-610)。催乳素(“PRL”)是23-kDa的神经内分泌激素，在结构上与生长激素相关，并且以较低的程度与白介素家族的成员相关(Reynolds等人，1997，Endocrinol.138：5555-5560，Cunningham等人，1990，Science 247：1461-1465；Wells等人，1993，Recent Prog.Horm.Res.48：253-275)。催乳素受体存在于乳腺、卵巢、垂体腺、心脏、肺、胸腺、脾脏、肝脏、胰腺、肾脏、肾上腺、子宫、骨骼肌、皮肤和中枢神经系统的区域中。Mancini T.(2008)，“Hyperprolactinemia and Prolactinomas，”Endocrinology&Metabolism Clinics of North America 37：67。当催乳素与其受体结合时，它引起它与另一催乳素受体二聚化，从而导致Janus激酶2的活化，Janus激酶2是启动JAK-STAT路径的酪氨酸激酶。催乳素受体的活化还导致有丝分裂原-活化蛋白激酶和Src激酶有丝分裂原的活化。Mancini，T.(2008).“Hyperprolactinemia and Prolactinomas，”Endocrinology&Metabolism Clinics of North America 37：67。“催乳素受体拮抗剂”是指干扰催乳素信号转导途径的催乳素形式。专利技术人为W.Chen和T.Wagner的美国专利申请2007/0060520之前已描述了这种催乳素受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于抑制患者的不表达雌激素受体、孕酮受体或Her2/neu的乳腺癌三阴性细胞的生长的方法，所述方法包括对患者施用人催乳素受体拮抗剂。本专利技术还提供了一种用于治疗患者的卵巢癌的方法，所述方法包括对患者使用人催乳素受体拮抗剂。本专利技术还提供了一种用于治疗患者的系统性癌症的方法，所述方法包括对患者使用人催乳素受体拮抗剂。所述系统性癌症包括但不限于白血病，诸如骨髓性白血病和T细胞淋巴瘤。本专利技术还提供了治疗鳞状上皮细胞癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、腺癌、移行细胞癌和任何其它表达催乳素受体的肿瘤。可用于该方法的人催乳素受体拮抗剂包括其中129位的甘氨酸被另一个氨基酸如精氨酸取代的那些人催乳素受体拮抗剂。可用于该方法的其它人催乳素受体拮抗剂包括其中129位的甘氨酸被以下氨基酸中的任一个取代的那些人催乳素受体拮抗剂：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸或谷氨酸。根据本专利技术，人催乳素受体拮抗剂可以与化疗药物(诸如欧洲紫杉醇)组合施用。在另一些实施方式中，本专利技术提供了用于抑制乳腺癌患者或卵巢癌患者的转移瘤的发展的方法，所述方法包括对患者施用人催乳素受体拮抗剂。在这些方法中，人催乳素受体拮抗剂可以与化疗药物(诸如欧洲紫杉醇)组合施用。在另一些实施方式中，本专利技术提供了一种导致癌细胞的细胞凋亡的方法，所述癌细胞诸如白血病、淋巴瘤、鳞状上皮细胞癌、腺癌和移行细胞癌、肝细胞癌、结肠癌和患者体内表达催乳素受体的全部其它癌症，所述方法包括对患者使用人催乳素受体拮抗剂。在这些方法中，人催乳素受体拮抗剂可以与化疗药物组合施用。这类化疗剂可包括任意以下化合物或它们的组合：全反视黄酸、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂本文档来自技高网...

【技术保护点】
人催乳素受体拮抗剂在制备用于抑制患者的卵巢癌细胞的生长的组合物中的用途，包括对所述患者施用有效量的人催乳素和化疗药物，所述人催乳素中129位的甘氨酸残基被另一个氨基酸取代。

【技术特征摘要】
2010.11.17 US 12/9483291.人催乳素受体拮抗剂在制备用于抑制患者的卵巢癌细胞的生长的组合物中的用途，包括对所述患者施用有效量的人催乳素和化疗药物，所述人催乳素中129位的甘氨酸残基被另一个氨基酸取代。2.人催乳素受体拮抗剂在制备用于抑制患者的卵巢癌转移发展的组合物中的用途，包括对所述患者施用有效量的权利要求1中提及的人催乳素和化疗药物。3.人催乳素受体拮抗剂在制备用以抑制患者的卵巢癌细胞的生长的组合物中的用途，所述组合物包含有效量的权利要求1中提及的人催乳素和化疗药物。4.人催乳素受体拮抗剂在制备用以抑制患者的卵巢癌转移发展的组合物中的用途，所述组合物包...

【专利技术属性】
技术研发人员：WY陈，
申请(专利权)人：翁科里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US