本发明专利技术涉及脾多肽提高KLRK1或LCK治疗免疫抑制的医药用途，特别是脾多肽在制备KLRK1或LCK蛋白低下引发的疾病的药物中的应用，所述KLRK1或LCK蛋白低下引发的疾病包括：肿瘤、病原微生物感染、感冒、哮喘、支气管炎、类风湿性关节炎，本发明专利技术还包括脾多肽和与环磷酰胺联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及脾多肽提高杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1)或淋巴细胞特异蛋白质酪氨酸激酶(LCK)治疗免疫抑制的医药用途。可望用于各种因KLRK1或LCK表达降低所致疾病的治疗。
技术介绍
1、自然杀伤细胞(natural killer，NK)无需抗原预先作用就可直接杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，因为具备此功能特点，NK细胞在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用。NK细胞表面分布杀伤活化受体和杀伤抑制受体，通过两种受体的相互作用确保NK细胞既能杀伤病毒感染的细胞和突变肿瘤细胞，又能保护宿主自身正常细胞免遭破坏。NK细胞表面杀伤抑制受体与靶细胞表面组织相容性复合体Ⅰ类分子(MHCⅠ类分子)结合，可产生杀伤抑制信号，能阻断杀伤信号的传递。对于宿主自身组织细胞，因MHCⅠ类分子表达正常使杀伤抑制受体介导的抑制作用占主导地位，表现为NK细胞失活；对于病毒感染的细胞和肿瘤细胞，由于MHCⅠ类分子表达减少或缺失而影响杀伤抑制受体与相应配体的结合，从而使杀伤活化受体的作用占主导地位，表现为NK细胞活化并产生杀伤作用。近年来研究表明，人类细胞表面抑制性受体可以分为三个家族：第一个家族为杀伤细胞免疫球蛋白样受体(Killer Ig-like Receptors KIR)，在结构上为胞外段有二到三个免疫球蛋白样结构域的一型膜蛋白受体，配体为人类白细胞抗原Ⅰ类分子(HLAⅠ类分子)。第二个家族为免疫球蛋白样转录产物(ILT)，包括ILT-4、ILT-2等。第三个家族为杀伤细胞凝集素样受体(Killer cell Lectin-like ReceptorsKLR)，所有成员定位于12号染色体的NK复合体(NKC)，包括杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1)、CD94/NKG2、NKR-P1A、KLRF1、CD69、CLEC-2等。免疫抑制性受体的结构特点为胞内段含有一个或多个免疫受体酪氨酸相关的抑制性基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs ITIM)，ITIM是由6个氨基酸组成的保守序列(I/L/VXYXXL/V，X代表任一氨基酸)。当免疫抑制性受体与相应配体偶联时，ITIM发生酪氨酸磷酸化，然后与SHP1蛋白酪氨酸 磷酸酶或/和SPIP肌醇磷酸酶的结合，产生细胞活化的负调节效应。由于免疫抑制性受体在细胞活性调节中发挥重要作用，尤其近年来发现这一类分子在杀伤性T淋巴细胞和树突状细胞(Dendritic cells，DC)表面均有表达，使其具有重要的理论探索意义，是当前免疫学、细胞与分子生物学和肿瘤学等领域的热门课题。2、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lymphocyte specific protein tyrosine kinase,Lck)是Src家族成员的蛋白酪氨酸激酶，主要存在于T淋巴细胞内，参与T细胞的发育、分化、活化的信号转导过程。国内外许多研究显示：Lck的异常表达和调节与细胞的癌变密切相关，如人淋巴细胞和非淋巴细胞恶性肿瘤均有Lck异常表达或激活，在转基因小鼠,Lck的表达导致胸腺肿瘤。Lck结构域中催化区含有两个可供调节的酪氨酸残基(tyr394和tyr505),tyr394是一自身磷酸化位点，可通过自身磷酸化作用使Lck激酶活性上调；tyr505的磷酸化则可使Lck激酶活性下调，若以不能被磷酸化的苯丙氨酸置换酪氨酸(Y505F)后，则出现Lck激酶活性的持续升高；Lck可促进STAT5b酪氨酸磷酸化，从而激活STAT5b，促进STAT5b与DNA结合力增加。以上研究表明：LCK在肿瘤和免疫系统疾病中发挥重要作用。3、脾多肽注射液为吉林丰生制药有限公司生产的并已经上市的一种多肽药物。其多肽为小牛脾脏提取物制成的分子量小于6,000道尔顿的多肽、游离氨基酸、核酸、总糖的无菌水溶液。本品每1mL含多肽4.0mg，含游离氨基酸为5.0mg，含核酸为1.0mg，含总糖不低于100μg。脾多肽注射液对机体免疫机能有双向调节作用，能够纠正机体免疫功能紊乱，具有激活和增强机体非特异性免疫功能的作用，能够促进T淋巴细胞成熟并可使未致敏淋巴细胞激活成为致敏淋巴细胞，从而提高了淋巴细胞免疫功能，触发和增强机体对感染的抵抗力。脾多肽注射液还可以可诱导干扰素的产生，直接阻止病毒蛋白质的合成与复制，并能增强细胞表面抗原表达，促进NK细胞的细胞毒活性，调节淋巴细胞和巨噬细胞功能，可明显改善机体细胞免疫功能。脾多肽注射液能刺激骨髓细胞增殖，产生大量白细胞，使造血功能得到提髙。此外，脾多肽注射液还可以非毒性地抑制细胞糖酵解，使以高度糖酵解为特征的肿瘤细胞缺乏能量来源，造成肿瘤细胞代谢过程发生障碍，阻止G0、G1期肿瘤细胞不能向增殖、分裂期发展，从而达到抗癌的效果。脾多肽注射液临床上可用于原发性和继发性细胞免疫缺陷病(如湿疹、血小板减少、多次感染综合症等)、呼吸道及肺部感染、可在治疗放化疗引起的白细胞减少症、白血病、再生性障碍贫血、淋巴瘤及其他恶性肿瘤、改善肿瘤患者恶变质、改善术后或重症患者身体虚弱时辅助使用。本专利技术采用免疫抑制和荷瘤模型研究其具体的改善免疫力以及与化疗药物联合用药的作用机制的过程中，意外地发现脾多肽可通过提高杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1)或淋巴细胞特异蛋白质酪氨酸激酶(LCK)的表达，达到治疗免疫抑制和抗肿瘤的作用，从而可望用于各种因KLRK1或LCK表达降低所致疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术提供了脾多肽可期待用于治疗和预防各种因KLRK1或LCK表达降低所致疾病的医药用途。本专利技术发现，脾多肽可以有效地改善环磷酰胺所致的因KLRK1、LCK蛋白的表达量下降所导致的免疫抑制。因此脾多肽可以用于治疗因KLRK1、LCK蛋白的表达量下降所导致的免疫性疾病和肿瘤相关疾病。为此，本专利技术提供脾多肽的新的药物用途。本专利技术所述脾多肽的新的药物用途包括：脾多肽在制备KLRK1或LCK蛋白低下引发的疾病的药物中的应用。所述应用，包括因KLRK1或LCK低下所致疾病的治疗。因KLRK1或LCK低下异常所致疾病包括：肿瘤、病原微生物感染、感冒、哮喘、支气管炎、类风湿性关节炎等。本专利技术还包括，脾多肽和与环磷酰胺联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术还包括，脾多肽和与环磷酰胺联合用药在制备提高肿瘤病人免疫力的药物中的应用。本专利技术所述脾多肽和与环磷酰胺联合用药，其特征在于，两者配比为：脾多肽50-100重量份,环磷酰胺20-80重量份。优选的包括，脾多肽50重量份,环磷酰胺20重量份。脾多肽50重量份,环磷酰胺40重量份。脾多肽50重量份,环磷酰胺80重量份。脾多肽100重量份,环磷酰胺20重量份。脾多肽100重量份,环磷酰胺40重量份。脾多肽100重量份,环磷酰胺80重量份。为此，本专利技术进一步提供脾多肽和环磷酰胺的复方药物组合物，所述组合物中两者配比为：脾多肽50-100重量份,环磷酰胺20-80重量份。本专利技术的复方药物组合物，必要时可以加入药物可接受的载体。以上配比中，在生产时可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。以上配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊本文档来自技高网...
【技术保护点】
脾多肽在制备KLRK1或LCK蛋白低下引发的疾病的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.脾多肽在制备KLRK1或LCK蛋白低下引发的疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，KLRK1或LCK蛋白低下引发的疾病包括：肿瘤、病原微生物感染、感冒、哮喘、支气管炎、类风湿性关节炎。3.脾多肽和与环磷酰胺联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用。4.脾多肽和与环磷酰胺联合用药在制备提高肿瘤病人免疫力的药物中的应用。5.根据权利要求2或3任何一项所述的应用，其特征在于，其中脾多肽和与环磷酰胺联合用药，两者配比为：脾多肽50-100重量份,环磷酰胺20-80重量份。6.脾多肽和环磷酰胺的复方药物组合物，其特征在于，所述组合物中两者配比为：脾多肽50-100重量份,环磷酰胺20-80...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄健，王金辉，陈丽霞，郑雅鑫，刘博，蔡浩洋，黄超，王静，郑洁静，李丹，
申请(专利权)人：吉林丰生制药有限公司，沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：吉林;22
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