一种卡隆酸酐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡隆酸酐的制备方法，所述制备方法具体步骤如下：（1）以丙酮为起始原料，在氢氧化钠的作用下，缩合成二丙酮醇；（2）步骤（1）中的二丙酮醇在磷酸的存在下脱水，经分馏得甲基异丁烯甲酮；（3）甲基异丁烯甲酮与（乙氧基羰基甲基）二甲基硫叶立德进行加成反应，生成中间体（I）并分离产物；（4）使中间体（I）在氧化剂的作用下进行氧化水解反应，生成中间体（II）并分离产物；（5）使中间体进行环合反应，获得产物卡隆酸酐。本发明专利技术的优点在于：该制备方法，各反应条件温和，生成安全性较高，易于工业化生产；且通过该制备方法，能够提高产品的收率和质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物中间体
，特别涉及一种卡隆酸酐的制备方法。
技术介绍
卡隆酸酐（Caronic anhydride）是生产丙肝蛋白酶抑制剂（boceprevir）的重要中间体，同时也广泛应用与农药和其他有机合成领域。卡隆酸酐和丙肝蛋白酶抑制剂的化学结构式如下：目前，专利及文献报道的卡隆酸酐通用合成路线如下：上述合成路线中以菊酸乙酯为起始物料，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用大量的高猛酸钾作为氧化剂，操作危险容易引起火灾，同时生成的大量含锰残渣对环境造成污染。此外，在氧化反应中丙酮的使用量非常大，而且丙酮回收后无法继续使用在本反应中，使生产成本大大提高。针对上述现象，专利号CN 102070575 A提出了卡隆酸干的新合成方法，采用甲基异丁烯甲酮为起始物料，经3步反应得到卡隆酸酐，与现有技术相比，具有以下优点：（1）条件温和，生产安全性高，易于放大；（2）无金属残渣和其他对环境有污染的废液，废渣，废气生成。但甲基异丁烯甲酮原料，相对较少，不易得。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种原料易得，且能够提高产品收率和质量的卡隆酸酐的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种卡隆酸酐的制备方法，其创新点在于：所述制备方法具体步骤如下：（1）以丙酮为起始原料，在氢氧化钠的作用下，缩合成二丙酮醇；（2）步骤（1）中的二丙酮醇在磷酸的存在下脱水，经分馏得甲基异丁烯甲酮；（3）甲基异丁烯甲酮与（乙氧基羰基甲基）二甲基硫叶立德进行加成反应，生成中间体（I）并分离产物；（4）使中间体（I）在氧化剂的作用下进行氧化水解反应，生成中间体（II）并分离产物；（5）使中间体进行环合反应，获得产物卡隆酸酐；反应式具体如下：进一步地，所述步骤（3）中，加成反应的温度为40-60摄氏度，反应时间为10-15小时。进一步地，所述步骤（4）中的氧化剂为高铁酸钾。进一步地，所述步骤（5）中环合反应的溶剂为乙酸醋酐。进一步地，所述步骤（5）中，环合反应于乙酸醋酐的回流温度下进行，反应时间为2-3小时。本专利技术的优点在于：本专利技术卡隆酸酐的制备方法，以市场上价格低、供应量大的丙酮为起始原料，依次通过缩合反应、脱水反应、加成反应、氧化水解反应及环合反应，生成卡隆酸酐；同时，各反应条件温和，生成安全性较高，易于工业化生产；且通过该制备方法，能够提高产品的收率和质量。具体实施方式下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1：二丙酮醇的制备室温下三口烧瓶中加入氢氧化钠47g，搅拌下滴加丙酮48g，滴加完毕后，加热至60摄氏度反应10小时，得到二丙酮醇70g，收率92%。实施例2：甲基异丁烯甲酮的制备室温下三口烧瓶中加入磷酸溶液1000ml，搅拌下滴加二丙酮醇50g，然后经分馏收集126-131摄氏度的粗制品，再进行精馏，收集128-132摄氏度馏分得成品62g，收率78%。实施例3：中间体I的制备室温下三口烧瓶中加入甲基异丁烯甲酮57g，搅拌下滴加（乙氧基羰基甲基）二甲基硫叶立德58g，加毕后加热至60摄氏度反应15小时，冷却至室温，减压分馏，收集馏分，得到无色液体80g，收率为94%。实施例4：中间体II的制备室温下三口烧瓶中加入1000ml的高铁酸钾，搅拌下滴加中间体I 75g，滴完后搅拌3小时，浓盐酸酸化至pH为2，乙酸乙酯提取，浓缩得固体中间体II 55g，收率为87%。实施例5：卡隆酸酐的制备反应瓶中加入乙酸醋酐150ml，中间体II 50g，加热回流3小时，减压蒸馏得卡隆酸酐45g，收率为89%。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征以及本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡隆酸酐的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体步骤如下：以丙酮为起始原料，在氢氧化钠的作用下，缩合成二丙酮醇；步骤(1)中的二丙酮醇在磷酸的存在下脱水，经分馏得甲基异丁烯甲酮；甲基异丁烯甲酮与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德进行加成反应，生成中间体(I)并分离产物；使中间体(I)在氧化剂的作用下进行氧化水解反应，生成中间体(II)并分离产物；使中间体进行环合反应，获得产物卡隆酸酐；反应式具体如下：

【技术特征摘要】
1.一种卡隆酸酐的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体步骤如下：以丙酮为起始原料，在氢氧化钠的作用下，缩合成二丙酮醇；步骤(1)中的二丙酮醇在磷酸的存在下脱水，经分馏得甲基异丁烯甲酮；甲基异丁烯甲酮与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德进行加成反应，生成中间体(I)并分离产物；使中间体(I)在氧化剂的作用下进行氧化水解反应，生成中间体(II)并分离产物；使中间体进行环合反应，获得产物卡隆酸酐；反应式具体如下：2.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：石炜，肖方亮，胡治国，
申请(专利权)人：南通雅本化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32