用于治疗神经病症的方法技术

本文公开了使用特定化合物及其组合物来治疗、改善和/或预防ApoE4阳性患者中的阿尔茨海默氏病的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月21日提交的美国临时专利申请号U.S.61/968,595的优先权，该申请通过引用并入本文中。本申请通过引用并入以下公开的内容以用于所有目的：2007年10月12日提交的美国申请公开第2008/0146642号、2009年1月30日提交的美国申请公开第2009/0182056号以及2009年11月5日提交的美国申请公开第2010/0113591号。专利技术背景阿尔茨海默氏病(AD)是主要与年龄增加相关的脑部的渐进性变性疾病。在2000年，美国的AD患病率接近450万。据估计，超过65岁的个体中有约十分之一并且超过85岁的个体中有将近一半受阿尔茨海默氏病的影响。每年仅在美国就有约360,000个患者将被诊断为AD。AD的临床表现的特征是记忆、认知、推理、判断和方向的损失。随着疾病的进展，运动、感觉和语言能力也受到影响，直到多种认知功能受到全面损害。这些认知损失逐渐发生，但通常导致严重的损害以及在四到十二年范围内的最终死亡。阿尔茨海默氏病的特征在于脑中的两个主要病理观察结果：神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白(或神经炎)斑块，其主要由被称为β淀粉样肽Aβ的肽片段的聚集体组成。患有AD的个体表现出在脑中的特征性β-淀粉样蛋白沉积(β淀粉样蛋白斑)和在脑血管中的特征性β-淀粉样蛋白沉积(β淀粉样血管病)以及神经原纤维缠结。神经原纤维缠结不仅发生在阿尔茨海默氏病中，而且还发生在其它由痴呆诱发的病症中。专利技术概要本公开总体上涉及治疗神经病症，尤其是具有ApoE4(或ε4)等位基因的一个或多个拷贝的特定亚群中的阿尔茨海默氏病。L-缬氨酰-3-氨基丙磺酸酯(Val-APS)是tramiprosate的具有改善的药物性质的口服有效的小分子前药。Tramiprosate发展到约2,000个患者的3期项目，该项目于2007年完成。然而，Val-APS前药展现出优于tramiprosate的重要优点，包括改善的GI耐受性、减少的恶心和呕吐以及降低的受试者间PK可变性。另外，施用该前药由于14.9小时的有利延长的t1/2提供每日一次的给药。值得注意的是，Val-APS的口服施用使得tramiprosate在动物中的血浆和脑暴露相比于以等摩尔剂量施用tramiprosate增加约2倍。因此，本公开提供将包括val-APS的某些化合物施用给ApoE4阳性患者以用于治疗阿尔茨海默氏病。Val-APS:附图简述图1说明了用tramiprosate治疗阿尔茨海默氏病后降低的ADAS-Cog分数。在26周，针对100mg BID为-1.25(82％)，P＝0.0219；针对150mg BID为-1.03(57％)，P＝0.118。在52周，针对100mg BID为-2.03(35％)，P＝0.002；针对150mg BID为-1.85(32％)，P＝0.006。在65周，针对100mg BID为-1.52(22％)，P＝0.024；针对150mg BID为-1.90(27％)，P＝0.005。在78周，针对100mg BID为-1.90(27％)，P＝0.005；针对150mg BID为-1.86(21％)，P＝0.028。(n＝599)。数据来源于Caltagirone等人，“The potential protective effect of tramiprosate(homotaurine)against Alzheimer's disease:a review,”Aging Clin Exp Res.2012年12月；24(6):580-7。图2和图3：使用混合效应重复测量协变量模型(MERM)在599个ApoE4+受试者中进行的回顾性亚组分析展现出对认知和功能两者的显著效果(利用ADAS-cog和CDR-SB)。图4示出了口服Val-APS(上方线)或tramiprosate(下方线)后的tramiprosate脑暴露。由Val-APS引起的tramiprosate脑暴露相比于由tramiprosate引起的tramiprosate脑暴露的AUC比为约2.1。图5示出了正常健康老年受试者中的1期SAD试验结果，其表明口服的Val-APS前药延长tramiprosate的t1/2。图6示出了正常健康老年受试者中的1期SAD试验结果，其显示在施用Val-APS后代谢物NRM5074的形成减少。图7示出了正常HV中的SAD研究，其表明口服施用的Val-APS显示出优于MR片剂或LF胶囊tramiprosate的PK可变性减小。Val-APS松散填充型胶囊减少PK可变性达约50％，此外，终点t1/2延长至14.9小时，从而允许每日一次的给药。图8说明了Val-APS的活性剂Tramiprosate在基于Apo E4状态分离的某些亚群中的有利作用。数据确立了随时间推移相对于安慰剂大幅改善的ADAs-cog分数。呈现了13周、26周、39周、52周、65周和78周的数据。第一栏示出了ApoE4纯合的患者(“ApoE4+/+”)，第二栏示出了来自ApoE4杂合和纯合的患者(“ApoE4全体来者”)的组合数据，第三栏示出了ApoE4阴性的患者(非ApoE4)。ApoE4患病率与改善的认知分数相关。具体实施方式定义以下定义与本公开结合使用：除非另有定义，否则如本文中所用的术语“受试者”是哺乳动物，例如，人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物如猴、黑猩猩或狒狒。在一个实施方案中，受试者是人类。除非另有定义，否则如本文中所用的术语“药学上可接受的盐”是本文所公开的化合物上的碱性基团如氨基的盐，或酸性基团如羧基的盐。碱性基团的说明性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。酸性基团的说明性盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铬盐、铁盐、铜盐、锌盐、镉盐、铵盐、胍鎓盐、吡啶鎓盐和有机铵盐。如本文中所用且除非另有定义，否则术语“水合物”和“溶剂合物”描述化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计算或非化学计算量的水或其它溶剂。“有效量”在与另一种治疗剂结合使用时是能够与化合物结合来有效地治疗或预防病状的量。“与...组合”包括在同一组合物内和经由不同组合物的施用；在后一种情况下，其它治疗剂在化合物发挥其预防或治疗效果的时间段内能有效治疗或预防病状，或者反之亦然。术语“约”在与参考数字指示结合使用时意指该参考数字指示加或减该参考数字指示的最多10％。例如，语言“约50”涵盖45至55的范围。术语“氨基酸”通常是指包含羧酸基团和胺基团两者的有机化合物。术语“氨基酸”包括“天然”和“非自然”或“非天然”氨基酸。另外，术语氨基酸包括O-烷基化或N-烷基化氨基酸，或S-烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗ApoE4阳性患者中的阿尔茨海默氏病的方法，其包括以下步骤：(i)测试阿尔茨海默氏病患者的ApoE4等位基因，(ii)将具有ApoE4等位基因的患者表征为ApoE4阳性，以及(iii)向所述ApoE4阳性患者施用式I的化合物一段时间其中所述时间段为至少13周；其中ADAS‑cog分数在所述时间段的最后经测试并且相比于在相同的时间段内向所述ApoE4阳性患者施用安慰剂改善至少约1.5倍。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.21 US 61/968,5951.一种治疗ApoE4阳性患者中的阿尔茨海默氏病的方法，其包括以下步骤：(i)测试阿尔茨海默氏病患者的ApoE4等位基因，(ii)将具有ApoE4等位基因的患者表征为ApoE4阳性，以及(iii)向所述ApoE4阳性患者施用式I的化合物一段时间其中所述时间段为至少13周；其中ADAS-cog分数在所述时间段的最后经测试并且相比于在相同的时间段内向所述ApoE4阳性患者施用安慰剂改善至少约1.5倍。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述阿尔茨海默氏病患者对于ApoE4等位基因是杂合的。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述阿尔茨海默氏病患者具有对于ApoE4等位基因是纯合的。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述时间段为至少26周并且所述改善为至少约2.20倍。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述时间段为至少39周并且所述改善为至少约3.0倍。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述时间段为至少65周并且所述改善为至少约4.5倍。7.根据权利要求1所述的方法，其中AA1和AA2独立地选自丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)和γ-氨基丁酸(GABA)。8.一种治疗ApoE4阳性患者中的阿尔茨海默氏病的方法，其包括以下步骤：(i)测试阿尔茨海默氏病...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·托拉尔，J·海伊，P·科西斯，J·于，
申请(专利权)人：爱尔真公司，
类型：发明
国别省市：美国;US