用于取代的 1‑苄基‑3‑(1‑(异噁唑‑4‑基甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基)咪唑烷‑2,4‑二酮的合成的改进方法技术

本发明专利技术涉及用于制备式(I)的化合物[应当在此输入式]或其盐或氧化物的方法和中间体，其中Alk、M1、M2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如本文所述。本发明专利技术还涉及式(I)的化合物以及包含式(I)的化合物的组合物。还公开了改变或改进组合物的味道的方法，所述方法包括以可有效获得修饰的组合物的量向组合物中加入至少一种式(1)的化合物，所述修饰的组合物相对于缺少所述化合物的其他方面相同的组合物具有改变的或改进的味道。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2014年2月12日提交的美国临时专利申请序列号61/938,861的优先权益，所述专利申请在此通过引用整体并入。专利
本专利技术涉及用于制备式(I)的化合物或它们的盐的中间体和方法，如下文所描述。这些中间体化合物的示例性使用是用于合成味道(例如，苦味阻断)调节化合物诸如以下显示的示例性化合物。然而，应理解这些中间体化合物可用于生产其他化合物，所述其他化合物可用于其他应用。专利技术背景几个世纪以来，各种天然和非天然组合物和/或化合物已被添加于食品、饮料和/或可食用的(可食的)组合物以改进它们的味道。长久以来，已知仅有几种基本类型的“味道”(甜味、酸味、苦味、咸味和“鲜味”/美味)。酸味和咸味由通道型受体介导。甜味、苦味和鲜味味道由G-蛋白偶联受体(GPCR)和第二-信使信号传导级联介导(Iwata等人，“Taste Transductions in Taste Receptor Cells:Basic Tastes and Moreover,”Curr.Pharm.Des.(Id.)(2013))。人可识别的基本味道形式之一是苦味。近十年以来，对苦味和其他味道形式的生理学有了更好的理解，现在已知苦味化合物通过与属于与细胞内G蛋白相互作用的七个跨膜结构域受体的超家族的细胞表面受体的家族相互作用而引发苦味味道。特别地，已知苦味配体与本领域一般称为T2R或TAS2R的GPCR的家族的一个或多个成员相互作用。T2R在人、啮齿动物和其他哺乳动物中表达(Adler等人，“A Novel Family of Mammalian Taste Receptors,”Cell 100(6):693-702(2000)；Chandrashekar等人，“T2Rs Function as Bitter Taste Receptors,”Cell 100(6):703-711(2000)；Matsunami等人，“A family of Candidate Taste Receptors in Human and Mouse,”Nature 404(6778):601-4(2000))。人和其他哺乳动物T2R基因在舌头和上颚上皮的味道受体细胞的亚组中特异性地表达。T2R受味蛋白活化，所述味蛋白是在味道细胞中特异性表达并且与苦味刺激转导有关联的G蛋白(Wong等人，“Transduction of Bitter and Sweet Taste by Gustducin,”Nature381:796-800(1996))。味蛋白受mT2R5活化仅响应于环己酰亚胺而发生(Chandrashekar等人，“T2Rs Function as Bitter Taste Receptors,”Cell100(6):703-711(2000))。hT2R的氨基酸和核酸序列之前已经报告并且公开于Zuker等人的公开PCT申请(WO 01/18050A2，(2001))、Adler等人的美国专利No.7,105,650和(Adler等人的WO 01/77676A1(2001))以及Senomyx美国专利No.8,524,464；8,445,692；8,338,115；8,318,447；8,273,542；8,221,987；8,153,386；8,076,491；8,071,320；8,030,468；8,030,451；8,030,009；8,030,008；8,017,751；7,968,693；7,939,671；7,939,276；7,932,058；7,927,823；7,915,003；7,883,856；7,816,093；7,811,788；7,794,959；7,785,802；7,776,561；7,736,862；7,723,481；7,723,051；7,718,383；7,704,698；7,638,289；7,517,972；7,407,765；7,399,601；7,396,651；7,393,654；和7,022,488；全部上述专利均通过引用整体并入本文。迄今为止，已知23种人T2R基因起作用并且已经被包括本受让人Senomyx Inc在内的各种机构脱孤(deorphan)。已经将高通量筛选方法用于鉴别活化或调节，优选地阻断，特定苦味配体与hT2R相互作用而引发的苦味味道的化合物。hT2R阻断剂可用作用于掺入各种食品、饮料、营养品、药物和其他可食用品的潜在添加剂。例如，在通过引用本文整体并入本文的美国申请系列No.10/191,058中，本受让人使用高通量筛选测定来发现特别地活化不同人T2R的苦味配体。此外，在通过引用并入本文的美国申请系列No.11/455,693中，本受让人还鉴别了特别地活化其他人T2R的苦味配体。同样，在转让给Senomyx的Karanewsky等人的国际申请公开No.WO 2011/106114中，申请人描述了很多苦味拮抗剂化合物的鉴别和合成。此外，本PCT申请公开了用于通过示意性地描述于图1的合成方案(WO 2011/106114)(“’114PCT申请”)合成取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的方法。‘114PCT申请中公开的合成程序不同于本PCT申请部分关注的合成方法。该先前方法包括许多步骤并且特别地包括导致以下的步骤：N-苄基甘氨酸酯4’a的形成；4-羧基吡唑5’a的N-烷基化；酯10’a经由库尔提斯重排(Curtius rearrangement)的原位制备；中间体10’a与酯4’a的淬灭以及环化以形成乙内酰脲部分(11’a)，以及最后酚类硅烷基醚的脱保护以及由乙醇重结晶，导致形成图1中称为12□a的化合物。尽管该合成程序是有用的，但它具有可能有问题的特征，特别是在将它用于大规模合成的情况下。例如，该合成程序涉及有害的肼的使用。此外，方法包括潜在显示了与不受控制的氮释放有关的安全性问题的库尔提斯重排(Lieber等人，“Carbamoyl Azides,”Chem.Rev.,65(3):377-384(1965)；Anon.,Sichere Chemiarb.,1984,36,143–144)。因此，部分基于这些不利特征，存在对合成取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的改进方法的需要，特别是适于大规模合成这些化合物的方法。本专利技术达到了这些目的。专利技术概述为此，本专利技术一般涉及用于合成具有苦味味道拮抗性质的取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，优选地取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮化合物的改进方法的开发。本专利技术的一个更具体的方面涉及用于制备式(I)的化合物或其盐或氧化物的方法：其中Alk为烷基；M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；R2选自由本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式(I)的化合物或其盐或氧化物的方法：其中Alk为烷基；M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；R2选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；R3和R4彼此相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂烷基，或者R3和R4连同它们所连接的所述碳原子一起形成取代或未取代的环烷基；R5选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；R6在每个位置独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；R7选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；或者R4和R7可结合以形成—(CH2)m—；PG为任何保护基；n为0、1、2或3；并且m为0或1；所述方法包括：在有效形成式(I)的化合物的条件下处理式(II)的第一中间体化合物，其中LG是离去基团并且Alk、M1、M2、R1和R2同上定义：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.12 US 61/938,8611.一种用于制备式(I)的化合物或其盐或氧化物的方法：其中Alk为烷基；M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；R2选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；R3和R4彼此相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂烷基，或者R3和R4连同它们所连接的所述碳原子一起形成取代或未取代的环烷基；R5选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；R6在每个位置独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；R7选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；或者R4和R7可结合以形成—(CH2)m—；PG为任何保护基；n为0、1、2或3；并且m为0或1；所述方法包括：在有效形成式(I)的化合物的条件下处理式(II)的第一中间体化合物，其中LG是离去基团并且Alk、M1、M2、R1和R2同上定义：2.如权利要求1所述的方法，其中烷基为C1–6烷基。3.如权利要求1所述的方法，其中所述离去基团选自由咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-杂烷基和O-杂芳基组成的组。4.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基。5.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2为甲基。6.如权利要求1所述的方法，其中所述保护基独立地选自由四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、硅烷基和苄基组成的组。7.如权利要求1所述的方法，其中处理包括：使所述第一中间体与式(III)的第二中间体反应：其中R选自由H、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组并且R3、R4、R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同。8.如权利要求7所述的方法，其中所述第二中间体具有式(IIIa)：其中R选自由H、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组并且R3、R5、R6、m和n与权利要求1中所定义的相同。9.如权利要求1所述的方法，其还包括：在有效形成所述第一中间体化合物的条件下处理式(IV)的第三中间体或其式(V)的盐：其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同。10.如权利要求1所述的方法，其中所述第三中间体化合物具有式(IV)：其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同，用至少一种酸处理以形成式(V)的化合物：其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同。11.如权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种酸独立地选自由盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)和三氟乙酸(TFA)组成的组。12.如权利要求9所述的方法，其还包括使：与其中X选自由卤素和—OH组成的组并且R1和R2与权利要求1中所定义的相同，在有效形成式(VI)的第四中间体的条件下反应：其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同，并且在有效形成所述第三中间体化合物的条件下用至少一种还原剂处理所述第四中间体化合物。13.如权利要求12所述的方法，其中所述至少一种还原剂选自由在Pd/C、Pd/C-Et3SiH、SnCl2和Fe存在下的氢组成的组。14.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述化合物由式(Ia)表示：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同。15.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述化合物由式(Ib)表示：其中R1、R2、R3、R4、R6和n与权利要求1中所定义的相同。16.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述化合物由式(Ic)表示：17.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述化合物由式(Id)表示：其中R1、R2、R3、R5、R6、m和n与权利要求1中所定义的相同。18.如权利要求7所述的方法，其还包括：提供式(VII)的化合物：其中R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同；提供式(VIII)的化合物：其中R3和R4与权利要求1中所定义的相同，并且R选自由H、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；以及使式(VII)的所述化合物与式(VIII)的所述化合物在有效形成所述式(III)的第二中间体的条件下反应。19.如权利要求18所述的方法，其还包括：使式(VIIa)的所述化合物：其中R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同，条件是R5、R6或R7的一个或多个是OH；与保护基引入剂(PG...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·福特兴，
申请(专利权)人：塞诺米克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US