用于提高抗体稳定性的缓冲液制剂制造技术

本发明专利技术提供缓冲的阿达木单抗制剂。所述制剂包含缓冲液，所述缓冲液包含乙酸盐、甘露醇、冰乙酸、氯化钠，和聚山梨醇酯80。所述制剂具有酸性pH，并增强抗体(包括阿达木单抗抗体)的热稳定性、构象稳定性和胶体稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月16日提交的美国临时申请号61/891,485的优先权，其内容通过引用以其整体结合到本文中并用于所有目的。序列表的引用本申请包括作为创建于2014年10月10日的名称为Buffered Adalimumab ST25.txt的文本文件电子提交的序列表，其大小为16,000字节。该序列表通过引用结合到本文中。专利
本专利技术总体上涉及抗体制剂化学的领域。更具体地，本专利技术涉及用于抗体贮存的缓冲的制剂，其提高抗体的热稳定性、构象和胶体稳定性，从而提高抗体的长期贮存。专利技术背景本说明书全文引用了各种出版物，包括专利、公布的申请、登记号、技术论文和学术论文。这些引用的出版物各自通过引用以其整体结合到本文中并用于所有目的。作为生物制剂价格竞争与创新法案(BPCIA)的一部分，如果数据显示生物药物产品(自活的生物体产生或衍生)尤其是与已经批准的生物产品\高度类似的\，则所述生物药物产品可表示为\生物类似的\。生物类似的产品应至少保留美国食品和药品管理局(U.S. Food and Drug Agency)批准的生物产品的生物功能和治疗功效。然而，生物类似的产品可与已批准的生物产品不同地配制。该制剂可改善生物药物产品的稳定性和贮存期，还可改善在治疗特定疾病或病况中的功效。该制剂还可改善其它给药方面，包括减少患者不适，或减少在给予已批准的生物产品时患者可能经历的其它不利作用。抗体分子可用作生物药物，并且许多这样的抗体经批准用于人。抗体分子可作为生物类似物(biosimilar)而产生，从而重新配制。本领域中对高品质的抗体生物类似物仍存在需要。专利技术简述本专利技术特征在于缓冲的抗体制剂，其包含(a) 抗体。所述抗体可特异性结合肿瘤坏死因子α。所述抗体可含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链。除了抗体之外，所述制剂还包含(b) 水性缓冲液，其包含约0.7 mM-约1.3 mM的乙酸盐，优选乙酸钠三水合物，约200 mM-约206 mM的甘露醇，约16 mM-约22 mM的冰乙酸和约24 mM-约28 mM的氯化钠；和(c) 约0.07% (v/v)-约0.15% (v/v)的非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯80。所述缓冲的抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH，优选约5.2。在一些方面，所述制剂包含约30 mg-约50 mg的所述抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约35 mg-约45 mg的所述抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约37 mg-约43 mg的所述抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约40 mg的所述抗体。所述缓冲液可包含约0.8 mM-约1.2 mM的乙酸钠三水合物，或约0.9 mM-约1.1 mM的乙酸钠三水合物，或约1 mM的乙酸钠三水合物。所述缓冲液可包含约201 mM-约205 mM的甘露醇，或约202 mM-约204 mM的甘露醇，或约203 mM的甘露醇。所述缓冲液可包含约17 mM-约21 mM的冰乙酸，或约18 mM-约20 mM的冰乙酸，或约19 mM的冰乙酸。所述缓冲液可包含约25 mM-约27 mM的氯化钠，或约26 mM的氯化钠，或约27 mM的氯化钠，或约26.35 mM的氯化钠。所述缓冲的抗体制剂包含非离子表面活性剂，其优选是聚山梨醇酯80。在一些方面，所述制剂包含约0.08% (v/v)-约0.12% (v/v)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述制剂包含约0.09% (v/v)-约0.11% (v/v)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述制剂包含约0.1% (v/v)的聚山梨醇酯80。在一个详细的方面，缓冲的抗体制剂包含(a) 约30 mg-约50 mg的抗体，所述抗体含有包含SEQ. ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ. ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；(b) 缓冲液，所述缓冲液包含约1 mM的乙酸盐，优选乙酸钠三水合物，约203 mM的甘露醇，约19 mM的冰乙酸和约26.35 mM的氯化钠；和(c) 约0.1% (按体积计)的聚山梨醇酯80。所述缓冲的抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH，优选约5.2。在一些优选的方面，所述制剂包含约35 mg-约45 mg的抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约37 mg-约43 mg的抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约40 mg的抗体。所述缓冲的抗体制剂可用作药物，并可用于治疗方法。例如，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗关节炎。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗类风湿性关节炎，或幼年性特发性关节炎，或银屑病关节炎。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗强直性脊柱炎。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗克罗恩病。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗溃疡性结肠炎。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗斑块状银屑病。所述治疗方法包括用于治疗关节炎的方法，所述关节炎包括类风湿性关节炎、幼年性特发性关节炎和银屑病关节炎。所述治疗方法还包括用于治疗强直性脊柱炎的方法、用于治疗克罗恩病的方法、用于治疗斑块状银屑病的方法和用于治疗溃疡性结肠炎的方法。在一些方面，治疗方法包括给予关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年性特发性关节炎或银屑病关节炎)患者有效治疗患者的关节炎的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。在一些方面，治疗方法包括给予强直性脊柱炎患者有效治疗患者的强直性脊柱炎的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。在一些方面，治疗方法包括给予克罗恩病患者有效治疗患者的克罗恩病的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。在一些方面，治疗方法包括给予溃疡性结肠炎患者有效治疗患者的溃疡性结肠炎的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。在一些方面，治疗方法包括给予斑块状银屑病患者有效治疗患者的斑块状银屑病的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。所述缓冲的抗体制剂优选经皮下给予患者，例如，通过皮下注射。所述患者优选是人。本专利技术还提供药盒，其可例如按照所述治疗方法使用。因此，例如，所述药盒通常包含本文所述或举例说明的任何缓冲的抗体制剂和在治疗方法中使用所述制剂的说明书。所述治疗方法可以是用于治疗关节炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗类风湿性关节炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗幼年性特发性关节炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗银屑病关节炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗强直性脊柱炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗克罗恩病的方法。所述治疗方法可以是用于治疗溃疡性结肠炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗斑块状银屑病的方法。所述药盒可包括用于将抗体制剂给予患者的装置。所述装置可包含注射器和针头。所述装置可包含导管。附图简述图1显示来自代表性的实验系列1制剂条件的SE-UPLC色谱图重叠。图2显示SE-UPLC %高分子量物质(HMWS)作为溶液pH的函数的趋势。图3显示代表性的实验系列1制剂条件的DSC温谱图。图4显示由缓冲液组成规定的50 mg/ml蛋白浓度的制剂溶液的DLS和pH范围。图5显示在应激稳定性实验(55℃直至14天)的持续时间下阿达木单抗参考制剂的SE-UPLC色谱图重叠。图6显示来自ON本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓冲的抗体制剂，其包含抗体，所述抗体含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，所述缓冲液包含约0.7 mM‑约1.3 mM的乙酸盐、约200 mM‑约206 mM的甘露醇、约16 mM‑约22 mM的冰乙酸和约24 mM‑约28 mM的氯化钠；和约0.07% (v/v)‑约0.15% (v/v)的聚山梨醇酯80，其中所述抗体制剂具有约5.1‑约5.3的pH。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.16 US 61/8914851. 一种缓冲的抗体制剂，其包含抗体，所述抗体含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，所述缓冲液包含约0.7 mM-约1.3 mM的乙酸盐、约200 mM-约206 mM的甘露醇、约16 mM-约22 mM的冰乙酸和约24 mM-约28 mM的氯化钠；和约0.07% (v/v)-约0.15% (v/v)的聚山梨醇酯80，其中所述抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH。2. 权利要求1的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约30 mg-约50 mg的所述抗体。3. 权利要求1或2的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约35 mg-约45 mg的所述抗体。4. 权利要求1-3中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约37 mg-约43 mg的所述抗体。5. 权利要求1-4中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约40 mg的所述抗体。6. 权利要求1-5中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约0.8 mM-约1.2 mM的乙酸盐。7. 权利要求1-6中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约0.9 mM-约1.1 mM的乙酸盐。8. 权利要求1-7中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约1 mM的乙酸盐。9. 权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约201 mM-约205 mM的甘露醇。10. 权利要求1-9中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约202 mM-约204 mM的甘露醇。11. 权利要求1-10中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约203 mM的甘露醇。12. 权利要求1-11中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约17 mM-约21 mM的冰乙酸。13. 权利要求1-12中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约18 mM-约20 mM的冰乙酸。14. 权利要求1-13中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约19 mM的冰乙酸。15. 权利要求1-14中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约25 mM-约27 mM的氯化钠。16. 权利要求1-15中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约26 mM的氯化钠。17. 权利要求1-16中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约26.35 mM的氯化钠。18. 权利要求1-17中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.08% (v/v)-约0.12% (v/v)的聚山梨醇酯80。19. 权利要求1-18中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.09% (v/v)-约0.11% (v/v)的聚山梨醇酯80。20. 权利要求1-19中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.1% (v/v)的聚山梨醇酯80。21.权利要求1-19中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂具有约5.2的pH。22. 一种缓冲的抗体制剂，其包含抗体，所述抗体含有包含SEQ. ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，所述缓冲液包含约0.8 mM-约1.2 mM的乙酸盐、约201 mM-约205 mM的甘露醇、约17 mM-约21 mM的冰乙酸和约25 mM-约27 mM的氯化钠；和约0.08%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80，其中所述抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH。23. 权利要求22的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约30 mg-约50 mg的所述抗体。24. 权利要求22或23的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约35 mg-约45 mg的所述抗体。25. 权利要求22-24中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约37 mg-约43 mg的所述抗体。26. 权利要求22-25中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约40 mg的抗体。27. 权利要求22-26中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约0.9 mM-约1.1 mM的乙酸盐。28. 权利要求22-27中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约1 mM的乙酸盐。29. 权利要求22-28中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约202 mM-约204 mM的甘露醇。30. 权利要求22-29中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约203 mM的甘露醇。31. 权利要求22-30中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约18 mM-约20 mM的冰乙酸。32. 权利要求22-31中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约19 mM的冰乙酸。33. 权利要求22-32中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约26 mM的氯化钠。34. 权利要求22-32中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约27 mM的氯化钠。35. 权利要求22-32中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约26.35 mM的氯化钠。36. 权利要求22-35中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.09% (v/v)-约0.11% (v/v)的聚山梨醇酯80。37. 权利要求22-36中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.1% (v/v)的聚山梨醇酯80。38.权利要求22-37中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂具有约5.2的pH。39. 一种缓冲的抗体制剂，其包含抗体，所述抗体含有包含SEQ. ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，所述缓冲液包含约0.9 mM-约1.1 mM的乙酸盐、约202 mM-约204 mM的甘露醇、约18 mM-约20 mM的冰乙酸和约25.35 mM-约26.35 mM的氯化钠；和约0.09%-约0.11% (按体积计)的聚山梨醇酯80，其中所述抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH。40. 权利要求39的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约30 mg-约50 mg的所述抗体。41. 权利要求39或40的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约35 mg-约45 mg的所述抗体。42. 权利要求39-41中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约37 mg-约43 mg的所述抗体。43. 权利要求39-42中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约40 mg的所述抗体。44. 权利要求39-43中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约1 mM的乙酸盐。45. 权利要求39-44中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约203 mM的甘露醇。46. 权利要求39-45中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约19 mM的冰乙酸。47. 权利要求39-46中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约26 mM的氯化钠。48. 权利要求39-46中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约26.35 mM的氯化钠。49. 权利要求39-48中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.1% (v/v)的聚山梨醇酯80。50.权利要求39-49中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂具有约5.2的pH。51. 一种缓冲的抗体制剂，其包含抗体，所述抗体含有包含SEQ. ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，所述缓冲液包含约1 mM的乙酸钠三水合物、约203 mM的甘露醇、约19 mM的冰乙酸和约26.35 mM的氯化钠；和约0.1% (按体积计)的聚山...

【专利技术属性】
技术研发人员：J奇尼，A纳吉，M塔代，
申请(专利权)人：安口生物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US