适于经肠施用的消化酶组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种消化酶组合物，所述消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分。用于制备消化酶组合物的方法包括将肠溶包衣的消化酶制品添加至可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分。本发明专利技术还提供了用于治疗罹患胰腺外分泌机能不足相关状况的患者的方法，所述方法包括通过饲管的方式将治疗有效剂量的消化酶组合物施用至所述患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉相关的申请本申请基于35USC§119(e)要求于2013年8月9日递交的美国临时专利申请序列号：61/864,314的权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文用于所有目的。专利
本专利技术涉及一种消化酶组合物，所述消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分。用于制备消化酶组合物的方法包括将肠溶包衣的消化酶制品添加至可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分。本专利技术还提供了用于治疗罹患胰腺外分泌机能不足相关状况的患者的方法，所述方法包括通过饲管的方式将治疗有效剂量的消化酶组合物施用至所述患者。背景对患者合宜地给予药物是医疗领域中的重要关注点。对于婴儿、较小的儿童、并且特别是老年患者，以及有时候也在成年群体中，药物的施用和给药方法经常出现实质性的问题。如本领域中熟知的，药物以很多形式(例如，液体、固体、以及将固体组合在液体中)被提供并且以很多方式(例如，口服、经由注射、经皮)递送至患者。尽管如此，对优化胰酶补充物剂量制剂以改善其功效和在其使用中患者的依从性仍然存在需求。因此，对于罹患胰腺外分泌机能不足(EPI)的患者来说，问题在于如何以最低的剂量使胰酶补充物最有效，并具有良好确定的安全性。在胰腺外分泌机能不足(EPI)的情况中，FDA评估多于200,000美国人罹患胰腺外分泌机能不足(EPI)，包括其中个体由于缺少由其胰腺产生的消化酶而不能够合宜地消化食物的生理紊乱。消化酶的这种损失导致诸如营养物的消化不良和吸收不良的紊乱，其导致营养不良和其他随之产生的以及不期望的与之相关的生理状况。这些紊乱常见于罹患囊性纤维化(CF)和危害胰腺外分泌功能的其他状况的那些患者，所述其他状况诸如胰腺癌、胰切除术和胰腺炎。营养不良如果不予治疗，可威胁生命，特别是在婴儿和CF患者的情况中。所述紊乱可导致生长受损，免疫反应受损害，并缩短预期寿命。可施用诸如胰脂肪酶和其他胰酶制品(PEP)的消化酶来至少部分地治疗EPI。所施用的消化酶允许患者更有效地消化其食物。用于治疗EPI的胰脂肪酶主要是三类酶：脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶种酶类，与其多种辅因子和辅酶，连同包括除其他以外弹性蛋白酶、磷脂酶和胆固醇酯酶的其他酶，以及多种辅因子和辅酶一起的组合；酶制品中的水平或效价被列出。这些酶在胰腺中天然地产生并且在脂肪、蛋白质和碳水化合物的消化中是重要的。这些酶催化脂肪水解为甘油和脂肪酸，淀粉水解为糊精和糖类，以及蛋白质水解为氨基酸和衍生物质。然而，消化是复杂的过程，涉及到有助于修正消化功能以及产生一系列的消化产物的许多其他酶和底物。胰脂肪酶通常从猪胰腺制备。其他胰脂肪酶来源包括牛胰腺或胰液。这些酶的天然哺乳动物来源产生具有与由人类胰腺分泌的酶组合物相似的酶组合物的制品。其他非哺乳动物来源也可以被使用，例如被描述于U.S.6051220、U.S.2004/0057944、U.S.2001/0046493和WO2006044529中的那些来源。胰酶在近中性和微碱性条件下显示出最佳活性。在胃部环境下，胰酶可被失活，导致生物活性丢失。在治疗吸收不良中是重要的胰脂肪酶对胃失活特别敏感。因此，通常监控脂肪酶活性来确定包含脂肪酶的酶组合物的稳定性。包含诸如胰脂肪酶的消化酶的组合物已经被开发，用于以胶囊片剂(ViokaceTM、)和颗粒状的形式口服施用。然而，如果患者无法吞咽胶囊，可打开每个胶囊，并将内含物撒在少量的食物上并用匙口服施用至患者，所述食物通常是软的、酸性食物(诸如商购可得的苹果酱)。可选地，可利用包含悬浮在服从于藉以施用的介质中的内含物的注射器装置将此类药物口服施用至婴儿和儿童。还公认的是，对于一些患者，包括患有EPI相关状况的儿科患者和成年患者，更特别地对于无法口服摄取消化酶的患者，通过经肠管来喂食是需要的，所述经肠管包括较小管腔的经肠饲管，诸如胃和空肠饲管。经肠喂食可以通过：口(口胃管或OG)；鼻(鼻胃管或NG)；胃(胃造口术或GT)；肠(空肠造口术或JT)给出。它们可以被用于在夜晚睡觉时或者在日间递送卡路里和营养物。鼻胃饲管或“NG-管”穿过鼻子，下至食管并进入胃。在另一方面，胃饲管或“G-管”通过腹部中的小的切口直接插入到胃中，并且日益变成很多患者的标准护理，所述患者诸如表现出慢性体重减轻并需要长期经肠营养的囊性纤维化患者。饲管的放置视多种条件而定，所述条件包括患者总体健康状况和年龄、状况的严重性、放置的持续时间、管的类型、放置的方式、患者舒适度、减轻并发症、感染的可能性、经济上的考虑、可得性、可及性和使用。因此，对于此类应用，很多尺寸的多种管是可得的。经肠喂食的短期益处包括即时的体重增加和能量增加。长期益处包括体脂增加、增加肌肉量，力量增加、较强的免疫系统、肺感染期间较少的体重减轻、更强的控制体重的意识以及很多其他的益处。然而，对于特定形式的消化酶的经肠施用，即使在添加可施用的营养介质时，仍随之存在制备和施用的问题。一个问题是，当随混合物一起施用时，如何确保可施用的营养介质中的消化酶能够对对其敏感的成分有效地发挥它们的酶活性，并避免由消化酶颗粒造成的对经肠管的阻塞(obstruction)。片剂形式的消化酶制品的使用也因相同的原因受到妨碍。具有可得的稳定且均质的组合物也是必须的，以确保消化酶通过经肠施用，例如，通过注射器出口和通过G-管的管腔被一致且完全地递送，而不堵塞(clogging)或粘附。此类施用程序受若干因素的影响，特别是受消化酶的量、酶颗粒的尺寸和形状的影响。可施用的营养介质、管的特征(内径)、消化酶组合物的制备和递送程序也是重要的因素。为了避免在经肠施用期间的问题，低剂量强度往往优于高强度。可扩展性不被考虑并且所提出的方案优选地旨在使用最小直径和最长孔长的管(管的内径和长度)将胰脂肪酶颗粒与婴儿食品一起施用。事实上，仅推荐低剂量酶胶囊用于用饲管施用。使用14Fr饲管，通过G-管，将4,000IUUSP脂肪酶(MS4)的剂量与苹果酱组合施用。的12,000脂肪酶单位胶囊的内含物被报道在将其混合至15mL高粘度介质之后通过尺寸为16Fr或18Fr(取决于管的类型)的G-管被施用(Shlieout等人,Clin Drug Investig,31,7,e1-e7,2011)。在一些胰脂肪酶制品中，珠的尺寸/形状和/或量不允许合宜的经肠施用。在经肠施用方面，管的堵塞依然是一个大问题，它在治疗上是不可接受的。由于以上低剂量强度的可扩展性是悬而未决的，所以利用具有合适直径的饲管施用高剂量强度未被报道。对于具有较大或不均一尺寸或具有宽的颗粒尺寸范围的珠，避免饲管堵塞(blockage)(粘附、堵塞(clogging)/阻塞(obstruction))和丸剂(pellet)被破坏(对于确保胃耐受性和脂肪酶活性，丸剂完整性是重要的)的风险是尚未解决的问题。鉴于以上所述，不存在可被不同的人以及用不同的设备应用的用于经肠施用消化酶制品的快速、实用且有效的方法。此外，不存在适于通过经肠施用来经肠施用高剂量强度的、具有大尺寸的消化酶颗粒，而无任何活性成分的破坏且无经肠饲管的阻塞的方案。专利技术概述本专利技术涉及一种消化酶组合物，所述消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种消化酶组合物，所述消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质、药学上可接受的低粘度油性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.09 US 61/864,3141.一种消化酶组合物，所述消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质、药学上可接受的低粘度油性成分。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肠溶包衣的消化酶制品具有肠溶聚合物层。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述肠溶包衣的消化酶是肠溶包衣的胰脂肪酶制品。4.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述肠溶包衣的胰脂肪酶制品是多颗粒制品。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述多颗粒制品为珠、粉末、颗粒剂、片剂、球体、迷你片剂、微片剂、微粒、微球、微胶囊或微丸的形式。6.根据权利要求2、3、4或5所述的组合物，其中所述肠溶聚合物选自由以下组成的组：邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、虫胶、甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。7.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的组合物，其中所述消化酶制品为治疗有效量。8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的组合物，其中所述可施用的营养介质是可施用的营养介质、营养配制品、软食品。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述可施用的营养介质是婴儿食品。10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的组合物，其中所述低粘度油性成分选自由以下组成的组：植物油、合成油和脂肪酸或其混合物。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述植物油选自由以下组成的组：葵花油、橄榄油、特级初榨橄榄油、麦胚油、鱼肝油、琉璃苣油、芝麻油、大豆油、落花生油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、椰子油、油菜籽油、芝麻油、花生油、红花油、甜杏仁油和杏仁油或其混合物。12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的组合物，其中所述软食品以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约20mL的量添加。13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的组合物，其中所述软食品以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP脂肪酶的胰脂肪酶颗粒约5mL至约10mL的量添加。14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的组合物，其中所述低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％至约25％体积/体积的量添加。15.用于制...

【专利技术属性】
技术研发人员：德夫里姆·埃伦，鲁斯·艾克德特，温琴扎·皮隆蒂，莱蒂齐亚·乌比格利亚，路易吉·波尔特里，
申请(专利权)人：阿勒根制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE