一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法，具有分子量和链段数确定的优点，能够避免PEG衍生物本身不均一的不足，同时制备方法步骤简单，条件温和，不需要严格的无水环境，也不需要进行保护和脱保护的步骤。另外，本发明专利技术所述的Y型多缩乙二醇增加了多缩乙二醇的水溶性，能够解决多缩乙二醇修饰不溶性药物时，由于负载量的提高造成水溶性不足的问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法，特别是，本专利技术涉及一种以N为分支节点的具有支化结构的多缩乙二醇衍生物。
技术介绍
聚乙二醇(PEG)被认为是已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物，而且，其具有良好的水溶性和生物相容性，无毒，无免疫性，无致畸性且无抗原性的优势，被广泛应用于药物修饰、制剂制备与医疗器械材料等领域。从1991年开始，第一种用PEG修饰的药物PEG-ADA被FDA批准上市后，各大制药公司对PEG在药物领域的研发投入了极大的兴趣。近几年来，上市的产品有PEG-生长抑素、PEG-干扰素、PEG-粒细胞集落因子等。目前，尚有几十种PEG修饰药物处于研究或临床试验阶段。虽然PEG在药物修饰等领域具有独特的优势，但其还存在一些不足之处：1)PEG是聚合产物，是一种混合物，其本身存在不均一的缺陷，这不但限制了PEG的应用，如在用PEG对超氧化物歧化酶进行修饰时，会产生一系列不均一的产物(Characterization of the heterogeneity of polyethylene glycol-modified superoxide dismutase by chromatographic and electrophoretic techniques,JSnider et.al.,Journal of Chromatography A 1992,599,141-155)；而且给药物合成时不同批次产物的统一性以及最终的产品检测带来了一定困难；2)线性PEG分子本身分子量较高，但其只有两端可以连接药物，不可避免的造成了载药量的下降。为了克服PEG所带来的不利影响，Dhawan等人(Synthesis of polyamide oligomers based on 14-amino-3,6,9,12-tetraoxatetradecanoic acid,Dhawan et.al.,Bioconjugate Chemistry 2000,11,14-21)用有机合成的方法，通过醇钠与磺酸酯的反应制备了与PEG结构相同的线性多缩乙二醇(即有确定分子量的PEG)及其衍生物。多缩乙二醇与PEG具有相同的化学式，但两者并不一致，例如PEG12与EG12(十一缩十二乙二醇)，前者是EG11、EG12、EG13及更长或更短的多缩乙二醇所组成的混合物，而后者是一个确定的化合物，只含有EG12。线性多缩乙二醇虽然解决了PEG本身不均一的缺陷，但其本身又带来了新的问题。其制备方式需要首先保护多缩乙二醇的一端，然后在严格的无水条件下进行Williamson合成，然后脱保护得到更长链段多缩乙二醇。该合成方法步骤较多，操作复杂，而且条件苛刻，需要用到严格的无水条件得到醇钠且脱保护时需用氢气还原，限制了其进一步推广
和大面积的使用，而且，链段较短的直链多缩乙二醇的负载量虽然有所提高，但水溶性也因此显著降低，使其应用范围大大缩减。为解决现有技术中的缺陷，本专利技术提供了一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种Y型多缩乙二醇化合物，能够解决现有聚乙二醇产物不均一的问题，同时可以增加药物的负载量。本专利技术的另一个目的是解决了多缩乙二醇修饰不溶性药物时由于负载量的提高造成水溶性不足的问题。本专利技术的还一个目的是提供一种多缩乙二醇化合物的制备方法，其步骤简单，条件温和，不需要严格的无水环境，也不需要进行保护和脱保护的步骤。因而，本专利技术一方面提供了一种Y型多缩乙二醇衍生物，其具有式(Ⅰ)的结构：其中：m,n为0-30的整数；A、B为相同或不同的Y-X-结构；X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为从0-10的整数；Y为活性端基，选自：C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基；E1为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)j，j为0-100的整数；E2为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)k，k为0-100的整数。优选地，本专利技术所述的式(Ⅰ)的结构中，m为2-10的整数，n为2-10的整数；更为优选的，m为2、3、4或5，n为2、3、4或5。优选地，本专利技术所述的式(Ⅰ)的结构中，连接基团X中i为0-6的整数，更优选的i为0、1、2、3或4；连接基团X优选为-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、(CH2)iCONH-。优选地，本专利技术所述的式(Ⅰ)的结构中，活性基团Y选自：甲氧基、羟基、氨基、
巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基或马来酰亚胺基。优选地，式(Ⅰ)的结构中，多缩乙二醇基团E1中j为0-20的整数，更优选地，j为1-12的整数，最为优选的j为1、2、3、4、5、6、7或8。优选地，式(Ⅰ)的结构中，多缩乙二醇基团E2中k为0-20的整数，更优选地，k为0-12的整数，最为优选的k为0、1、2、3、4、5、6、7或8。在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅱ)：在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅲ)：在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅳ)：在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅴ)：在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅵ)：在本专利技术的一个实施方式中，所述Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅶ)：在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅷ)：本专利技术的另一方面提供了一种式(Ⅰ)结构的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其步骤包括：(1)将端基已修饰的多缩乙二醇衍生物，例如是甲氧基多缩乙二醇，进行卤化或磺酸酯化；(2)将步骤(1)的产物与一端端基为氨基的多缩乙二醇衍生物反应，(3)任选的，对步骤(2)产物的端基基团进行改造制备得到结构。本专利技术所述Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法步骤(1)中，所述的端基已修饰的多缩乙二醇衍生物，其结构为Z-X-E1-(CH2)n-OH，其中：n为0-30的整数；X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为从0-10的整数；Z为本专利技术所述的式(Ⅰ)结构中Y所定义的活性端基或者Z选自以下基团：甲酯、乙酯、叔丁酯、缩醛基、苄氧基；所述Y为：C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺、羧基、巯基、丙醛、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，具有式(I)的结构：其中：m，n为0‑30的整数；A、B为相同或不同的Y‑X‑结构；X为连接基团，选自：‑(CH2)i‑、‑(CH2)iNH‑、‑(CH2)iOCOO‑、‑(CH2)iOCONH‑、‑(CH2)iNHCONH‑、‑OC(CH2)iCOO‑、‑(CH2)iCOO‑、‑(CH2)iCONH‑，i为从0‑10的整数；Y为活性端基，选自：C1‑C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基；E1为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)j，j为0‑100的整数；E2为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)k，k为0‑100的整数。

【技术特征摘要】
1.一种Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，具有式(I)的结构：其中：m，n为0-30的整数；A、B为相同或不同的Y-X-结构；X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为从0-10的整数；Y为活性端基，选自：C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基；E1为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)j，j为0-100的整数；E2为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)k，k为0-100的整数。2.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述的m为2-10的整数，n为2-10的整数；更为优选的，m为2、3、4或5，n为2、3、4或5。3.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述的连接基团X为-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、(CH2)iCONH-。4.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4。5.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，活性基团Y选自甲氧基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基或马来酰亚胺基。6.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，多缩乙二醇基团E1中j为0-20的整数，更优选地，j为1-12的整数，最为优选的j为1、2、3、4、5、6、7或8。7.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，多缩乙二醇基团E2中k为0-20的整数，更优选地，k为0-12的整数，最为优选的k为0、1、2、3、4、5、6、7或8。8.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述的Y型多缩乙二醇
\t衍生物具有如下结构：9.一种如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：(1)将端基已修饰的多缩乙二醇衍生物进行卤化或磺酸酯化；(2)将步骤(1)的产物与一端端基为氨基的多缩乙二醇衍生物反应，(3)任选的，对步骤(2)产物的端基基团进行改造制备得到结构。10.权利要求9所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的端基已修饰的多缩乙二醇衍生物，其结构为Z-X-E1-(CH2)n-OH，其中：n为0-30的整数；X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、...

【专利技术属性】
技术研发人员：主辉，林美娜，陈晓萌，朱振刚，赵宣，
申请(专利权)人：北京键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11