硫代咪唑二酮和咪唑二酮类化合物及其用途制造技术

硫代咪唑二酮和咪唑二酮类化合物及其用途。本发明专利技术提供了式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、代谢产物，其中X、Y、Z、R1、R2、R3、A如本文定义。本发明专利技术还提供了制备所述化合物的方法，以及所述化合物作为雄激素受体拮抗剂，在治疗雄激素受体相关的疾病，如前列腺癌、前列腺肥大症、痤疮、脱毛症、毛发增生、乳腺癌、男性性功能不良等中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类硫代咪唑二酮和一类咪唑二酮、其合成方法以及用它们来治疗雄激素受体相关的疾病或失调。
技术介绍
前列腺癌已成为威胁男性健康的重要疾病。在北美和欧洲，前列腺癌是发病率最高的男性肿瘤，死亡率仅次于肺癌。在中国，前列腺癌每年的发病率也以10％左右的速度在增长。前列腺肿瘤的生长几乎完全依靠雄激素受体(AR)途径，雄激素受体作为雄激素发挥生物学效应的靶点，已成为生物医学领域研究的热点。雄激素受体(AR)属于核受体家族，包含918个氨基酸残基，由此组成3个重要的结构域，分别是DNA结合域、配体结合域和氮端结合域。在DNA结合域和配体结合域之间还有一个核定位信号，位于DNA结合域和铰链之间，在雄激素受体和DNA结合过程中起到至关重要的作用。正常情况下，未活化的AR位于细胞质内，与热休克蛋白90及其他一些蛋白结合，当AR与内源性雄激素二氢睾酮结合后，AR的配体结合域构象发生改变，与热休克蛋白90等结合蛋白分离，AR形成活化的二聚体并由核定位信号介导进入细胞核中，识别相应的DNA启动子序列上的雄激素反应元件，并与其结合，募集其他共活化物共同激活AR靶基因的转录。对细胞的生长、增殖、分化产生相应的生物效应。AR在前列腺癌、青春痘、脱发、良性前列腺肿大等男性荷尔蒙相关的疾病中发挥重要作用。传统的AR受体拮抗剂，如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特等，与二氢睾酮竞争结合雄激素受体-配体结合区域，然而该区域易发生突变，突变的雄激素受体与传统的拮抗剂结合后仍可与微量的共活化物结合，不但导致拮抗剂失去拮抗作用，而且还使其产生激动活性，这是去势抵抗性前列腺癌发生的主要原因。新型竞争性雄激素受体拮抗剂，如恩杂鲁胺和ARN-509，抑制雄激素受体二聚体化使其无法向细胞核内转移及与靶基因结合，导致靶基因无法转录。并且新型竞争性雄激素受体拮抗剂通常对突变的雄激素受体的亲和性更强，使得受体不能与共活化物结合，所以，可用于去势抵抗性前列腺癌的治疗。恩杂鲁胺已于2012年被FDA批准治疗前列腺癌。然而恩杂鲁胺具有一些神经毒性，如癫痫，因此，需要开发更加安全有效的雄激素受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类硫代咪唑二酮和一类咪唑二酮类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体作为新型雄激素受体拮抗剂。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。本专利技术的又一个目的是提供本专利技术化合物在制备与雄激素受体活性相关的疾病的药物中的应用。本专利技术进一步的目的在于提供一种用本专利技术的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，或者其组合物治疗与雄激素受体活性相关的疾病的方法。本专利技术一方面提供一种式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：其中，X为经取代或未取代的芳基、杂芳基；R1和R2各自独立地为氢、任意取代的C1-6烷基；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成3-7元环烷基、4-6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基可被任意取代；R3为经取代或未取代的杂芳基；A为经取代或未取代的芳环、杂芳环；Y为O或S；Z为经取代或未取代的-(CH2)m-、-O-(CH2)n-、-CO-、-S-(CH2)n-、-SO-、-SO2-、-NH-(CH2)n-、-NH-CO-，其中m为0,1,2,3；n为0,1,2。在本专利技术化合物的一种实施方案中，X为6-10元芳基、5-6元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1至5个R4取代，其中，各R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基、巯基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-NR5R6；或者各R4分别独立地选自取代或未取代的烷基、酰基、硫代酰基、酰胺基、酯基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基；各R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；其中烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基可被1个或多个选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基的取代基取代。在一类这样的实施方案中，X为苯基、5-6元杂芳基，所述苯基和杂芳基任选被1至5个独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、乙酰基、-NR5R6、C1-6烷基、酰胺基、甲磺酰基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中，R5和R6如权利要求2中定义；在另一类这样的实施方案中，X为可被1-3个R7取代的苯基，其中，各R7分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、乙酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二甲基胺基、磺酰基、酰胺基。在本专利技术的第二种实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、C1-4烷基；其中烷基任选被1至5个选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基的取代基取代；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成3-6元环烷基、5-6元杂环烷基。在一类这样的实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、甲基、-CH2F；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷、氧杂环己烷、氮杂环丁烷、氮杂环戊烷、氮杂环己烷。在另一类这样的实施方案中，R1和R2为甲基；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成环丁烷。在本专利技术的第三种实施方案中，A为苯环、杂芳环，所述苯环和杂芳环非必须地被1至3个R8取代，其中各R8分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基、巯基、三氟甲基、-NR5R6，或者各R8分别独立地选自取代或未取代的烷基、酰胺基、酯基、磺酰基、亚磺酰基、烯基、炔基、烷氧基；R5和R6如权利要求2中定义。在一类这样的实施方案中，A为苯环，R8如权利要求8所定义。在另一类这样的实施方案中，R8选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、氟代亚甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基。在本专利技术的第四种实施方案中，Z为经取代或未取代的-(CH2)m-、-CO-、-NH-CO-，其中m为0,1,2。在一类这样的实施方案中，Z为-(CH2)m-，其中每个-CH2-可任选被选自氢、卤素、羟基、硝基、三氟
甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-NR5R6、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烯基、C1-6炔基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基的取代基取代，其中烷基、烯基、炔基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基可被选自氢、卤素、C1-4烷基的取代基取代；其中，R5和R6如权利要求2中定义；m为1,2。在另一类这样的实施方案中，Z选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-，其中每个-CH2-或-CH-可被选自氢、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、二甲胺基、氰基的取代基取代。在本专利技术的第五种实施方案中，R3为杂芳基，所述杂芳基可被1至4个R9取代，其中，各R9独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基、巯基、三氟甲基、-NR5R6，其中，R5和R6如权利要求2中定义；或者各R9独立地选自取代或未取代的烷基、酰基、酰胺基、酯基、磺酰基、亚磺酰基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基。在一类这样的实施方案中，R3选自呋喃、吡咯、吡啶、噻吩、噻唑、异噻唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的化合物及其可药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、其代谢产物：其中：X为经取代或未取代的芳基、杂芳基；R1和R2各自独立地为氢、任意取代的C1‑6烷基；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成3‑7元环烷基、4‑6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基可被任意取代；R3为经取代或未取代的杂芳基；A为经取代或未取代的芳环、杂芳环；Y为O或S；Z为经取代或未取代的‑(CH2)m‑、‑O‑(CH2)n‑、‑CO‑、‑S‑(CH2)n‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑NH‑(CH2)n‑、‑NH‑CO‑，其中m为0,1,2,3；n为0,1,2。

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物及其可药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、其代谢产物：其中：X为经取代或未取代的芳基、杂芳基；R1和R2各自独立地为氢、任意取代的C1-6烷基；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成3-7元环烷基、4-6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基可被任意取代；R3为经取代或未取代的杂芳基；A为经取代或未取代的芳环、杂芳环；Y为O或S；Z为经取代或未取代的-(CH2)m-、-O-(CH2)n-、-CO-、-S-(CH2)n-、-SO-、-SO2-、-NH-(CH2)n-、-NH-CO-，其中m为0,1,2,3；n为0,1,2。2.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、其代谢产物，其中：X为6-10元芳基、5-6元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1至5个R4取代，其中，各R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基、巯基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-NR5R6；或者各R4分别独立地选自取代或未取代的烷基、酰基、硫代酰基、酰胺基、酯基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基；各R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；其中烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基可被1个或多个选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基的取代基取代。3.如权利要求2所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、其代谢产物，其中：X为苯基、5-6元杂芳基，所述苯基和杂芳基任选被1至5个独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、 硝基、乙酰基、-NR5R6、C1-6烷基、酰胺基、甲磺酰基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中，R5和R6如权利要求2中定义。4.如权利要求3所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、其代谢产物，其中：X为可被1-3个R7取代的苯基，其中，各R7分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、乙酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二甲基胺基、磺酰基、酰胺基。5.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、其代谢产物，其中：R1和R2各自独立地为氢、C1-4烷基；其中烷基任选被1至5个选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基的取代基取代；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成3-6元环烷基、5-6元杂环烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其中：R1和R2各自独立地为氢、甲基、-CH2F；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷、氧杂环己烷、氮杂环丁烷、氮杂环戊烷、氮杂环己烷。7.如权利要求6所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、其代谢产物，其中：R1和R2为甲基；或者R1、R2和与它们相连的碳原子一起形成环丁烷。8.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、其代谢产物，其中：A为苯环、杂芳环，所述苯环和杂芳环非必须地被1至3个R8取代，其中各R8分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基、巯基、三氟甲基、-NR5R6，或者各R8分别独立地选自取代或未取代的烷基、酰胺基、酯基、磺酰基、亚磺酰基、烯基、炔基、烷氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德群，
申请(专利权)人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51