ALK抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术提供了ALK抑制剂的制备方法，其包括：使式4所示化合物与式12所示化合物接触。利用该方法能够快速有效地制备获得目标化合物，且步骤简单，反应条件温和，成本低廉。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药
，具体地，涉及ALK抑制剂的制备方法。
技术介绍
色瑞替尼(Ceritinib，LDK378，化合物1)是由诺华制药(Novartis)研发的一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，该药于2014年4月被FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后已有疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的治疗，其商品名为Zykadia。该药物在我国未正式上市。化合物2是制备色瑞替尼的关键中间体。WO 2008073687报道了制备化合物1的路线为：该路线中，由中间体化合物4合成制备化合物2的过程，总共需要3步化学反应，且反应中用到了-78℃的低温反应，不利于该药物的工业化大生产。因此，目前制备化合物1的方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种合成步骤简单、反应条件温和的制备式2所示化合物的方法。在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种制备式2所示化合物的方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括：使式4所示化合物与式12所示化合物接触，以便获得式2所示化合物，专利技术人发现，利用本专利技术的该方法能够快速、有效地制备获得式2所示化合物，且只需一步即可获得目标化合物，合成步骤简单，不需要进行低温反应，反应条件温和，易于实现工业化。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-12的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本专利技术的实施例，可以于非氧化气氛、碱和催化剂存在的条件下，使式4所示化合物与式12所示化合物接触。由此，能够在最适合的条件下进行反应，且反应速度较快，目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，有机溶剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要灵活选择。在本专利技术的一些实施例中，有机溶剂可以为选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、二甲基亚砜(DMSO)中的至少之一。由于相对于其他有机溶剂来说，通常DMF和1,4-二氧六环的毒性先对较小，且其对有机化学品的溶解相对较好，且沸点相对不高，在实际使用中相对不容易残留，因而，在本专利技术的一些优选实施例中，有机溶剂可以为选自DMF和1,4-二氧六环。由此，有利于提高制备式2所示化合物的效率，且有利于式2所示化合物的纯化。根据本专利技术的实施例，所采用的碱的具体种类不受特别限制，只要能够提供碱性条件，又不影响式4所示化合物与式12所示化合物之间反应即可。根据本专利技术的一些实施例，碱可以为有机碱或无机碱。优选地，可以采用无机碱。在本专利技术的一些具体事例中，无机碱可以为选自碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的至少之一。由此，能够使得式4所示化合物与式12所示化合物在最适合的条件下进行反应，反应效率和目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，所采用的非氧化气氛可以为氢气、氮气、氦气、氖气、氩气、氙气、氡中的至少一种。根据本专利技术的具体示例，非氧化气氛为选自氮气和氩气中的至少一种。由此，成本较低。根据本专利技术的实施例，催化剂可以为钯催化剂。在本专利技术的一些优选实施例中，钯催化剂为选自四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)2Cl2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)中的至少之一。由此，反应速度较快，反应效率较高，且有利于提高目标化合物的产率。根据本专利技术的实施例，可以将式4所示化合物、式12所示化合物、碱和催化剂按照摩尔比为1：(1～1.2)：(2～3)：(0.05～0.1)的比例进行混合，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，式4所示化合物和有机溶剂的比例可以为1g：10～30mL。由此，有利于提高式4所示化合物和式12所示化合物的反应速度和反应效率，进而能够提高制备目标化合物的收率和效率。根据本专利技术的实施例，可以于80～150摄氏度下，使式4所示化合物与式12所示化合物接触3～7小时。由此，能够在最适合的温度条件下进行反应，反应速度和反应效率理想。如果反应温度过低，反应速率较慢，制备目标化合物的效率较低，如果反应温度过高，则容易发生副反应，引入杂质，目标化合物收率低，且能耗较高。根据本专利技术的实施例，所述制备式2所示化合物的方法可以包括：将式4所示化合物和式12所示化合物溶于有机溶剂中，于搅拌条件下向得到的混合物中加入碱和催化剂，然后将得到的混合物于非氧化气氛、80～150摄氏度下搅拌反应3～7小时。根据本专利技术的一个具体示例，可以将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,
10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.7g,11.97mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，搅拌下向其中加入碳酸钾(4.5g,26.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(398mg,0.55mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至120℃搅拌反应5小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。本专利技术的该方法合成步骤简单，只需一步反应即可，且反应条件温和，易实现，有利于实现工业化。在本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备式1所示化合物的方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括以下步骤：(1)根据前面所述的方法制备式2所示化合物。需要说明的是，前面所述的式2所示化合物的方法的所有特征和优点均适用于该步骤，在此不再一一赘述。(2)使式2所示化合物进行加氢反应，以便获得式9所示化合物。根据本专利技术的实施例，可以按照本领域已知的任何方法进行式2所示化合物的加氢反应。在本专利技术的一些实施例中，于氢气氛围，在钯碳催化剂存在的条件下，在有机溶剂中进行加氢反应。加氢反应中采用的有机溶剂的种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要灵活选择。根据本专利技术的一个具体示例，可以在甲醇中进行所述加氢反应。在本专利技术的另一个具体示例中，可以按照以下步骤使式2所示化合物进行加氢反应：将化合物2(3.4g,0.26mmol)溶于甲醇(50mL)中，然后向得到的混合物中加入钯碳催化剂(400mg)(含水50％，Pd含量5％)，接着氢气置换，并将得到的混合溶液于氢气氛围、室温条件下搅拌过夜，然后将得到的反应液垫硅藻本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式2所示化合物的方法，其特征在于，包括：使式4所示化合物与式12所示化合物接触，以便获得所述式2所示化合物，

【技术特征摘要】
1.一种制备式2所示化合物的方法，其特征在于，包括：使式4所示化合物与式12所示化合物接触，以便获得所述式2所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在有机溶剂中，于非氧化气氛、碱和催化剂存在的条件下，使所述式4所示化合物与所述式12所示化合物接触。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜中的至少之一。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱为有机碱或无机碱，优选无机碱，更优选所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的至少之一。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述非氧化气氛为选自氮气和氩气中的至少一种。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为钯催化剂，优选所述钯催化剂为选自四(三苯基膦)钯、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、醋酸钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少之一。7.根据权利要求2所述的方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王学海，杨仲文，许勇，李莉娥，盛锡军，张晓林，黄璐，乐洋，余艳平，田华，肖强，于静，杨菁，张毅，唐静，周文，
申请(专利权)人：湖北生物医药产业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42