苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供了一种苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明专利技术还提供了上述苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物的制备方法和用途。本发明专利技术提供的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，对RIP1激酶抑制活性显著，体内治疗缺血性心肌细胞坏死效果明显。该系列衍生物的溶解性较好，较Nec系列化合物在疗效和药代性质上均有较大改善。同时，本发明专利技术提供的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其合成方法简单，适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学医药领域，具体涉及苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
细胞程序性死亡是近年研究发现的一种新型细胞死亡方式，是具有传统坏死样细胞死亡形态但细胞呈现程序性死亡的特殊细胞死亡方式。通常在凋亡通路被抑制的情况下发生，程序性死亡的细胞内兼具凋亡和坏死混合型特征。受体相互作用蛋白1(RIP1)是决定细胞生死的交叉点，在细胞的存活与凋亡或程序性坏死等过程中发挥重要的作用。RIP1与另一受体相互作用蛋白3(RIP3)形成的复合物是细胞发生程序性坏死的关键，而RIP1是程序性坏死过程中关键的调控因子。RIP1的第一个小分子抑制剂Nec-1在多种人类疾病动物模型中均显示了明显的作用，如缺血性损伤、神经退行性疾病、免疫相关疾病及恶性肿瘤等。选择性的抑制RIP1激酶活性也成为了治疗相关疾病的主要策略之一。以下为已报到的坏死抑制剂：上述已报到的坏死抑制剂大部分都活性较差，且药代性质不佳，这限制了其进一步的研究。因此，对RIP1激酶更佳深入的研究以期能为临床应用提供新的可行性靶点成为目前的研究难点和热点。研发更多的RIP1激酶抑制剂从中找到活性更佳体内效果更好的具有临床应用价值的小分子抑制剂具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术提供了一种苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，X为C、N或O；R1、R2、R5～R7独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子。作为本专利技术优选的技术方案，X为C或N；R1、R2、R5～R7独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子。优选的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3。进一步优选的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N或O原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3。更进一步优选的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个O原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3。最优的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有2个O原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、甲基、-CN、甲氧基、或-CF3。上述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，当X为N，R1为-NO2时，其结构如式Ⅱ所示：其中，R2、R5～R7独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子。优选的，R2为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3。优选的，R2为-H或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3。进一步优选的，R2为-H；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N或O原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3。更进一步优选的，R2为-H；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个O原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3。最优的，R2为-H；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有2个O原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、甲基、-CN、甲氧基、或-CF3。上述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，当R3和R6为-F时，其结构如式Ⅲ所示：其中，X为C或N；R1、R2、R5、R7独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基或-CF3；R4为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3。优选的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R4为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；R5、R7独立地为-H、-NH2、卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
苄基‑1H‑吡唑、苄基‑1H‑吡咯衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，X为C、N或O；R1、R2、R5～R7独立地为‑H、‑NO2、‑COOH、‑NH2、卤素、C1～C4烷基、‑CN、C1～C4烷氧基、或‑CF3；R3、R4独立地为‑H、‑NO2、‑COOH、‑NH2、卤素、C1～C4烷基、‑CN、C1～C4烷氧基、‑CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子。

【技术特征摘要】
2015.03.20 CN 20151012584241.苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，X为C、N或O；R1、R2、R5～R7独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子。2.根据权利要求1所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其特征在于：X为C或N；R1、R2、R5～R7独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子；优选的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；进一步优选的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N或O原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；更进一步优选的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个O原子；R5～R7独立
\t地为-H、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；最优的，X为C或N；R1、R2独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有2个O原子；R5～R7独立地为-H、-NH2、卤素、甲基、-CN、甲氧基、或-CF3。3.根据权利要求1所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其特征在于：当X为N，R1为-NO2时，其结构如式Ⅱ所示：其中，R2、R5～R7独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、或-CF3；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环；所述的六元杂环含有1～3个N、O或S原子。4.根据权利要求3所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其特征在于：R2为-H、-NO2、-COOH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-NO2、-COOH、-NH2、卤素、C1～C4烷基、-CN、C1～C4烷氧基、-CF3；或R3和R4环合为饱和的六...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，魏于全，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51