包含血管紧张素-Ⅱ受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含血管紧张素‑II受体阻断剂和HMG‑CoA还原酶抑制剂的药物组合制剂。更具体地，本发明专利技术涉及通过将血管紧张素‑II受体阻断剂或药学上可接受的盐、碱化剂和药学上可接受的添加剂的混合物成粒，并且随后将该颗粒与HMG‑CoA还原酶抑制剂混合的方法制备的药物组合制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合制剂。
技术介绍
需要药物治疗的高血压被定义为持续显示舒张压(DBP)为90mmHg或更高，或收缩压(SBP)为140mmHg或更高。高血压是外周血管平滑肌中的张力增加的结果，并且引起小动脉阻力增加和静脉容积下降。大多数高血压患者没有症状，但是慢性高血压在DBP和SBP均高血压的情况下可导致充血性心力衰竭、心肌梗死、肾脏损伤、脑出血等。血压由交感神经系统介导的压力感受器反射和肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节。大多数抗高血压药通过降低心输出量或外周阻力来降低血压。肾血流量通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节，所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统有助于血压的长期调节。肾脏中的压力感受器通过释放肾素来响应下降的动脉压，所述肾素将血管紧张肽原转化为血管紧张素I，并且血管紧张素I通过血管紧张素转化酶的作用被转化为血管紧张素II。血管紧张素II是增加血压的最有效的循环血管收缩剂，并刺激醛固酮分泌，导致肾脏钠重吸收增加和血容量增加，其有助于血压进一步增加。血管紧张素-II受体阻断剂(ARB)被用于替代血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)。血管紧张素-II受体是效力大的循环血管收缩剂，并且血管紧张素-II受体阻断剂包括氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦等，并且已知坎地沙坦和奥美沙坦具有最出色的抗高血压效果。这些药物对血管紧张素II受体具有拮抗作用以引起血管舒张并阻断醛固酮分泌，导致血压下降。进一步，血管紧张素-II受体阻断剂具有类似于ACE抑制剂的药理作用，但是它们具有显著降低咳嗽、血管性水肿等风险的优势。血脂异常是冠心病(CHD)的主要原因，并且是引起在美国发生的全部死亡大约一半的疾病。血脂异常可以由脂质代谢中的单一遗传缺陷或遗传和生活方式因素的结合引起。通过对血脂异常的药物治疗和适当生活方式的改变，冠状斑块的进展、先前病变的复发和CHD死亡率可以被减少高达30～40％。CHD的发生与胆固醇升高高度相关，并且特别地，与血液中高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇紧密相关。因此，降低LDL浓度是降低胆固醇治疗的主要目标。在基于CHD的风险水平被推荐的各种治疗之中，HMG-CoA还原酶抑制剂——其是胆固醇生物合成抑制剂——被称作最有效的抗高血脂药物之一。HMG-CoA还原酶抑制剂通过与HMG-CoA还原酶有效地竞争而抑制酶活性，所述HMG-CoA还原酶是肝细胞中胆固醇合成中的限速酶。它的功效导致细胞内胆固醇的消耗和胆汁酸合成所需胆固醇的降低，其引起LDL受体数量的上调，这依次推动血液中LDL水平的降低。被用作HMG-CoA还原酶抑制剂的药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等。它们之中，已知瑞舒伐他汀和阿托伐他汀为最强大的降低胆固醇的他汀药物。特别地，有很多情况，其中具有血脂异常的高血压患者用ARB和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合进行治疗，以便在长时期里降低心血管疾病如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病等的风险(韩国专利号10-1129767)。这些联合治疗具有的药理优势在于它们减小了血管斑块的尺寸、减少了一氧化氮(NO)的生成以抑制血小板聚集、阻止了动脉壁中脂质的积累、和降低了氧化LDL和磷脂酶活性，从而抑制血脂异常的发生。但是，大多数HMG-CoA还原酶抑制剂在酸性和氧化条件下显示不稳定的物理和化学性质。已知，血管紧张素-II受体阻断剂如坎地沙坦的稳定性根据通过以晶体形式，特别地，片剂形式的药物组合物的成型工艺期间产生的压片压力和热引起的物理压力和温度的改变而大幅降低。因此，急需发展提高两种药物的稳定性和含量均匀度的组合制剂。专利技术概述技术问题本专利技术人已进行了大量努力以发展稳定的、有效的组合制剂。结果，他们已经发展了能够同时提高HMG-CoA还原酶抑制剂和血管紧张素-II受体阻断剂两者的稳定性和含量均匀度的药物组合物及其制备方法，从而完成本专利技术。技术方案本专利技术的目标是提供包含血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合制剂，其中药物组合制剂通过加入适当的碱化剂有效地提高了两种药物的稳定性，并且此外通过使血管紧张素-II受体阻断剂成粒、分离HMG-CoA还原酶抑制剂、将它们混合在一起、和随后向其添加适当润滑剂而提高组合制剂的稳定性和可加工性。有利效果根据本专利技术的药物组合制剂包含不会影响血管紧张素-II受体阻断剂稳定性的碱化剂，从而提高两种药物——血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂——的稳定性。进一步，血管紧张素-II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂不被同时地成粒，而是单独制备和混合以使血管紧张素-II受体阻断剂在片剂成型期间的稳定性变化最小化。进一步，根据本专利技术的药物组合制剂通过选择和使用适当的润滑剂而制备，从而提高了两种药物的稳定性和制剂的均匀度。附图说明图1是显示坎地沙坦西酯随时间的溶解率的图；和图2是显示瑞舒伐他汀随时间的溶解率的图。最佳实施方式为了达到以上目标，本专利技术提供药物组合制剂，其包含血管紧张素-II受体阻断剂或其药学上可接受的盐；HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的碱化剂。如本文所用，术语‘血管紧张素-II受体阻断剂’指的是对血管紧张素-II受体具有拮抗作用的药物，所述血管紧张素-II受体负责强的血管收缩作用，并且其具体实例可包括氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦等，和其药学上可接受的盐，但不限于此。优选地，血管紧张素-II受体阻断剂可为坎地沙坦西酯。血管紧张素-II受体阻断剂可以5至1200mg的量包含在本专利技术的组合制剂中。进一步，坎地沙坦可优选地以8至32mg的量包含在本专利技术的组合制剂中，但不限于此。如本文所用，术语‘HMG-CoA’是‘3-羟基-甲基戊二酰-辅酶A’的缩写，意为包括胆固醇的甾醇类的生物合成的前体。如本文所用，术语‘HMG-CoA还原酶抑制剂’意为通过抑制HMG-CoA还原酶的活性提供降低体内总胆固醇和LDL-胆固醇水平的效果的化合物，所述HMG-CoA还原酶涉及在胆固醇生物合成的早期阶段中HMG-CoA向甲羟戊酸的转化。例如HMG-CoA还原酶抑制剂可为选自以下的一种或多种：瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、和其药学上可接受的盐，但不限于此。根据本专利技术的HMG-CoA还原酶抑制剂优选为瑞舒伐他汀。优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂可以5至160mg的量包含在本专利技术的组合制剂中。进一步，瑞舒伐他汀可优选地以5至40mg的量包含在本专利技术的组合制剂中，但不限于此。如本文所用，术语‘碱化剂’是——也被称为‘碱化剂(alkalinizing agent)’或‘碱化剂(alkalizing agent)’——用于为产物稳定性提供碱性介质的化合物。本专利技术的碱化剂的实例可包括钙盐(碳酸钙、氢氧化钙、无水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸三钙和其水合物)、镁盐(碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、氧化镁、铝酸镁、镁铝水合物)、锂盐(氢氧化锂)、钾盐(氢氧化钾)、钠盐(碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠)等，但不限于此。并且，除了稳定剂或代替稳定剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合制剂，其包含血管紧张素‑II受体阻断剂或其药学上可接受的盐；HMG‑CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的碱化剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.30 KR 10-2013-01674061.一种药物组合制剂，其包含血管紧张素-II受体阻断剂或其药学上可接受的盐；HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的碱化剂。2.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中所述血管紧张素-II受体阻断剂是选自以下的任何一种或多种：氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、和奥美沙坦。3.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自以下的任何一种或多种：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。4.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中所述碱化剂是选自以下的任何一种或多种：碳酸氢钠、碳酸镁、磷酸氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：李帝元，朴哲院，田薰，李泰远，金南赫，李宣英，柳志赫，
申请(专利权)人：艾威群韩国株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR