用于治疗肝脑病的甾族化合物制造技术

本发明专利技术提供用于治疗肝脑病的甾族化合物3□‑乙炔基‑3□‑羟基雄甾烷‑17‑酮肟或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及用于治疗肝脑病的甾族化合物。专利技术背景肝脑病(HE)为在急性和慢性肝病中严重的神经精神病学和神经认知并发症。由于慢性肝病大的和增加的流行性，HE为显著和增加的健康护理问题。HE的特征在于损害睡眠-醒来周期、认识力、记忆力、学习、运动协调、意识、降低的活力水平和人格改变，其在从极微的HE (MHE)到明显的HE (OHE)的范围内变化。MHE表现为认知损害，并且对与健康相关的生活品质和实施复杂任务(例如驾驶)的能力具有有害的影响。此外，OHE在临床上表为精神和运动障碍并且症状在镇静和昏迷之间的定向障碍范围内变化。天然存在的类固醇经历强烈的代谢，并且通常不适用于口服给药。内源性甾族激素孕烯诺龙、黄体酮、脱氧皮质酮、可的松和皮质醇(称为孕烷醇酮)的代谢物以及睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮的代谢物已经全部成为各种研究的主题，这至少部分说明它们在哺乳动物的神经学信号系统中的作用。甾族代谢物诱导CNS症状和病症，并且类固醇对于γ-氨基丁酸受体-氯化物离子载体(GABAA-R)复合物作为正调节剂发挥作用，并由此称为GABAA受体调节类固醇(GAMS)。某些类固醇已显示为特异性GABAA受体增强剂。这些类固醇的实例可特别存在于WO 2008/063128中。这些类固醇中的一些为有效的，并且例如已显示具有以药理学剂量诱导健忘症、镇静和麻醉的能力。WO 99/45931和WO 03/059357公开了类固醇的拮抗效果。Wang等人在2000年(Acta Physiol Scand 169，333-341)和Wang等人在2002年(J Neurosci 22(9):3366-75)公开了3β-OH-5α-孕-20-酮和其它3β-OH-5α/β孕类固醇的拮抗效果。WO2006/056794和WO2010/144498公开了使用化合物治疗肝代偿失调、肝脑病和门静脉高压症。需要提供新的和有效的治疗性治疗，用于肝脑病和相关的病症。专利技术描述本专利技术提供用于治疗肝脑病的化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟或其药学上可接受的盐。3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟属于一类称为GABAA受体调节甾族拮抗剂(GAMSAs)的化合物。我们已发现3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟能通过内源性类固醇(例如别孕烷醇酮和四氢脱氧皮质酮(THDOC))选择性抑制GABAA受体的正调节。已知这些类固醇诱导镇静、认知损害和运动扰乱，并且它们在脑中的浓度在患有肝病-诱导的高氨血症和HE的患者中升高。然而，我们还已经发现3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟对于γ-氨基丁酸(GABA)在GABAA受体的作用不具有拮抗效果。从安全性角度，该意外的选择性是有利的，因为抑制在GABAA受体处的GABA结合可导致副作用，包括惊厥。此外，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮作用于α1和α5 GABAA受体亚型二者，因此能对运动和认知损害发挥正效果，和由GABAA受体的过度活化而产生的镇静效果。3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮对运动和认知损害的正效果已在HE的两种动物模型(在大鼠中高氨血症和门-腔静脉吻合术，见下页)中说明。与HE的现有治疗不同，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮不影响体内氨水平。因此，明显还存在其用于治疗的补充用途的可能性。因此，存在良好的基础认为3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟特别良好地适用于治疗HE和相关病症。附图简述图1显示3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟不影响血氨水平。各值为12只大鼠/组的平均值± SEM，显著不同于对照的值用星号***指示；p< 0.001。CV=用媒介物治疗的对照大鼠；HAV=用媒介物治疗的高氨血大鼠；HA+GAM=用3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟治疗的高氨血大鼠。图2显示在径向迷宫中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟恢复高氨血大鼠的空间学习。该图显示在径向测试中的工作误差。工作误差在方框1中。各值为8只大鼠/组的平均值± SEM。# p < 0.05相对HAV。CV=用媒介物治疗的对照大鼠；HAV=用媒介物治疗的高氨血大鼠；HA+GAM=用3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟治疗的高氨血大鼠。图3显示在Morris水迷宫测试中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟恢复高氨血大鼠的特定记忆（special memory）。该图显示在第3天的第一次试验找到平台的时间。各值为8只大鼠/组的平均值± SEM。HAV相对CV p=0.052。CV=用媒介物治疗的对照大鼠；HAV=用媒介物治疗的高氨血大鼠；HA+GAM=用3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟治疗的高氨血大鼠。图4显示3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟恢复高氨血大鼠的运动协调。各值为15只大鼠/组的平均值± SEM。显著不同于CV的值用*指示，p<0.05，显著不同于HAV的值用###指示，p<0.001。CV=用媒介物治疗的对照大鼠；HAV=用媒介物治疗的高氨血大鼠；HA+GAM=用3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟治疗的高氨血大鼠。图5显示总血浆3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟浓度。在每日注射治疗的最后一周期间和第5天，在皮下注射3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟后4小时和23小时，在对照和高氨血大鼠中总血浆3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟浓度。HA=高氨动物。图6提供在每日注射20 mg/kg七周后，在皮下注射3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟后1-2小时，在对照和高氨血大鼠中未结合的*脑3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟浓度。*未结合的脑浓度=与载体蛋白质或脑组织未结合的在脑中3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的分数。图7提供显示α1β2γ2L GABAA受体的四氢脱氧皮质酮(THDOC)增强的活化的代表性电生理测量。将表达人α1β2γ2L GABAA受体的HEK-293细胞暴露于30 µM GABA或30 µM GABA+100 nM THDOC达40 ms。在施用THDOC + GABA之前用THDOC预孵育20秒。图8提供显示α1β2γ2L和α5β3γ2L GABAA受体的THDOC增强的活化的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮(GAMSA)拮抗作用和对GABA无抑制的代表性电生理测量。A) 关于α1β2γ2L GABAA受体的30 µM GABA的100 nM THDOC增强的活化的1 µM 3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮拮抗作用，B) 1 µM 3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮不拮抗α1β2γ2L GABAA受体的30 µM GABA活化，C) 关于α5β3γ2L GABAA受体的0.3 µM GABA的200 nM THDOC增强的活化的1 µM 3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮拮抗作用；这指示THDOC效果的拮抗作用，D) 1 µM 3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮不拮抗α5β3γ2L GABAA受体的0.3 µM GABA活化。图9说明在高氨血大鼠和PCS大鼠中本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗肝脑病的化合物3α‑乙炔基‑3β‑羟基雄甾烷‑17‑酮肟或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.29 SE 1450089-61.用于治疗肝脑病的化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所使用的化合物，其中所述肝脑病为极微的肝脑病。3.权利要求1所使用的化合物，其中所述肝脑病为明显的肝脑病。4.权利要求1所使用的化合物，其中所述肝脑病为A型肝脑病。5.权利要求1所使用的化合物，其中所述肝脑病为B型肝脑病。6.权利要求1所使用的化合物，其中所述肝脑病为C型肝脑病。7.权利要求1-6中任一项所使用的化合物，其中将所述化合物给予患有急性肝衰竭的患者。8.权利要求1-6中任一项所使用的化合物，其中将所述化合物给予具有或不具有慢加急性肝衰竭的患有慢性肝病的患者。9.权利要求1-8中任一项所使用的化合物，其中所述化合物在肝移植之前、期间或之后提供。10.权利要求1-9中任一项所使用的化合物，其中所述治疗包括共同给予3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟与氨-降低化合物。11.权利要求10的化合物，其中所述氨-降低化合物选自利福昔明、乳果糖、鸟氨酸苯乙酸酯和甘油苯丁酸酯。12.权利要求10或权利要求11的化合物，其中所述氨-降低化合物选自利福昔明和乳果糖。13.权利要求10-12中任一项的化合物，其中所述氨-降低化合物为利福昔明。14.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-9中任一项所使用的化合物以及药学上可接受的载...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·多弗斯科格，H·默勒，V·费利波，T·贝克斯特伦，
申请(专利权)人：梅克芳识别有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE