本发明专利技术提供了一种含金刚烷基的萘醌类衍生物、其制备方法及应用，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式(I)所示的含金刚烷基的萘醌类衍生物。其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术化合物具有Sortase A酶抑制活性及细胞毒活性，且可以用于治疗Sortase A酶活性相关的疾病及各种恶性肿瘤。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含金刚烷基的萘醌类衍生物，其制备方法、药物组合物、其作为Sortase A抑制剂在制备抗菌药物、及其细胞毒活性在制备抗癌药物中的应用。
技术介绍
1，4-萘醌结构片段广泛存在于多种结构和生物活性各异的天然产物中，其衍生物被报道具有包括抗菌、抗肿瘤、神经保护在内的多种多样的生物活性。金刚烷结构段因其独特的刚性笼状多环结构、高度亲脂性等特点，在优化先导物理化性质及成药性方面也有重要应用。Sortase A是一种介导革兰阳性细菌细胞壁与表面蛋白共价结合的蛋白酶，主要存在于革兰阳性病原菌中。革兰阳性病原菌的表面蛋白在其致病过程中起着多种关键作用，研究这些蛋白对于认识细菌感染过程和筛选新的治疗靶标有着重要意义。因此，Sortase A被认为是治疗细菌感染的一类新的、理想的靶点。另一方面，尽管分子靶向药物近年来飞速发展，细胞毒类药物目前仍是抗肿瘤治疗中一类非常重要治疗手段。综上所述，本领域迫切需要开发新型的针对Sortase A靶点的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种Sortase A靶点抑制剂。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的含金刚烷基的萘醌类衍生物：其中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立地选自下组：氢、卤素原子、硝基、腈基、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷氧基-羰基、C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R1，R2，R3，R4，R5各自独立地选自下组：H、卤素原子、硝基、腈基、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基-胺基；A为选自下组的取代或未取代的金刚烷基：其中，R6、R7、R8、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R6、R7、R8、R12、R13、R14各自独立地选自下组：H、羟基、羧基、氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或C1-C6烷基-胺基；R9、R10、R11各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C2-C6烷氧基羰基(ROC＝O-)、C2-C6烯基羰基(RC＝O-)、C2-C6烷基羰基(RC＝O-)、取代或未取代的C1-C6酰氧基(RC＝OO-)、取代或未取代的C1-C6胺酰氧基(RNC＝OO-)、C1-C6氨酰基(RNC＝O-)、C1-C6酰胺基(RC＝ON-)、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基，或取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R9、R10、R11各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6酰氧基(RC＝OO-)、取代或未取代的C1-C6胺酰氧基(RNC＝OO-)、羟基、羧基、氨基、C1-C6烷氧基羰基(ROC＝O-)、C1-C6氨酰基(RNC＝O-)、C1-C6酰胺基(RC＝ON-)、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基-胺基；-L-为选自下组的二价连接基团：其中，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自下组：氢、未取代或卤代的C1-C6烷基、卤素、氰基、硝基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C6-C10芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6胺基；或者，R16和R17或R18、R23和R20或R21与相连的碳原子或氮原子共同形成取代或未取代的五元或六元杂环；较佳地，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自下组：氢，C1-C6烷基、C6-C10芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基；或者，R16和R17或R18、R23和R20或R21与相连的碳原子或氮原子共同形成取代或未取代的五元或六元环；n为1，2，3，4，5，6或7；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、羧基、苄基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基，优选为卤素、C1-C6烷氧基羰基、未取代或卤代的C1-C6烷基。在另一优选例中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基；R6、R7、R8、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基，优选为H、羟基、羧基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或C1-C6烷基-胺基；其中，所述的指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；优选为卤素、C1-C6烷基。在另一优选例中，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；或者，R16和R17或R18、R23和R20或R21与相连的碳原子或氮原子共同形成取代或未取代的五元或六元杂环，优选地为五元杂环。在另一优选例中，所述的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28中任一个分别为本专利技术实施例中所述具体化合物中所对应的基团。在另一优选例中，所述的含金刚烷基的萘醌类衍生物是选自下组的化合物：本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式(I)衍生物的制备方法，所述方法包括步骤(b)：(b)在惰性溶剂中，用式II化合物进行氧化反应，得到式I化合物；其中，各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。在另一优选例中，所述的氧化反应在硝酸铈铵存在下进行。在另一优选例中，所述的式II化合物是通过以下步骤(a1)或(a2)制备的：(a1)在惰性溶剂中，用式III化合物与A-NH2或A-CH(R)NH2反应，得到式II化合物；其中，为L；(a2)在惰性溶剂中，用式III′化合物与A-COOH反应，得到式II化合物；其中，为L；其余各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。在另一优选例中，所述的步骤(a1)或(a2)在有机碱存在下进行，较佳地，所述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如下式(I)所示的含金刚烷基的萘醌类衍生物：其中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立地选自下组：氢、卤素原子、硝基、腈基、羟基、氨基、羧基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基‑胺基、C1‑C6烷氧基‑羰基、C1‑C6酰胺基、取代或未取代的C1‑C10烷基、取代或未取代的C6‑C10芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R1，R2，R3，R4，R5各自独立地选自下组：H、卤素原子、硝基、腈基、羟基、氨基、羧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6酰胺基、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷基‑胺基；A为选自下组的取代或未取代的金刚烷基：其中，R6、R7、R8、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基‑胺基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6酰胺基、取代或未取代的C1‑C10烷基，取代或未取代的C6‑C10芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R6、R7、R8、R12、R13、R14各自独立地选自下组：H、羟基、羧基、氨基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6酰胺基、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基，或C1‑C6烷基‑胺基；R9、R10、R11各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基‑胺基、C2‑C6烷氧基羰基(ROC＝O‑)、C2‑C6烯基羰基(RC＝O‑)、C2‑C6烷基羰基(RC＝O‑)、取代或未取代的C1‑C6酰氧基(RC＝OO‑)、取代或未取代的C1‑C6胺酰氧基(RNC＝OO‑)、C1‑C6氨酰基(RNC＝O‑)、C1‑C6酰胺基(RC＝ON‑)、取代或未取代的C1‑C10烷基，取代或未取代的C6‑C10芳基，或取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R9、R10、R11各自独立地选自下组：H、C1‑C6烷基、取代或未取代的C1‑C6酰氧基(RC＝OO‑)、取代或未取代的C1‑C6胺酰氧基(RNC＝OO‑)、羟基、羧基、氨基、C1‑C6烷氧基羰基(ROC＝O‑)、C1‑C6氨酰基(RNC＝O‑)、C1‑C6酰胺基(RC＝ON‑)、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷基‑胺基；‑L‑为选自下组的二价连接基团：其中，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自下组：氢、未取代或卤代的C1‑C6烷基、卤素、氰基、硝基、C2‑C10炔基、C2‑C10烯基、C6‑C10芳基、羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6胺基；或者，R16和R17或R18、R23和R20或R21与相连的碳原子或氮原子共同形成取代或未取代的五元或六元杂环；较佳地，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自下组：氢，C1‑C6烷基、C6‑C10芳基、羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6氨基；或者，R16和R17或R18、R23和R20或R21与相连的碳原子或氮原子共同形成取代或未取代的五元或六元环；n为1，2，3，4，5，6或7；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、羧基、苄基、C1‑C6烷氧基羰基、氨基、C1‑C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1‑C6烷基、C2‑C10烯基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基‑胺基、C6‑C10芳基、五元或六元杂芳基，优选为卤素、C1‑C6烷氧基羰基、未取代或卤代的C1‑C6烷基。...
【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的含金刚烷基的萘醌类衍生物：其中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立地选自下组：氢、卤素原子、硝基、腈基、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷氧基-羰基、C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R1，R2，R3，R4，R5各自独立地选自下组：H、卤素原子、硝基、腈基、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基-胺基；A为选自下组的取代或未取代的金刚烷基：其中，R6、R7、R8、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R6、R7、R8、R12、R13、R14各自独立地选自下组：H、羟基、羧基、氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或C1-C6烷基-胺基；R9、R10、R11各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C2-C6烷氧基羰基(ROC＝O-)、C2-C6烯基羰基(RC＝O-)、C2-C6烷基羰基(RC＝O-)、取代或未取代的C1-C6酰氧基(RC＝OO-)、取代或未取代的C1-C6胺酰氧基(RNC＝OO-)、C1-C6氨酰基(RNC＝O-)、C1-C6酰胺
\t基(RC＝ON-)、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基，或取代或未取代的五元或六元杂芳基；较佳地，R9、R10、R11各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6酰氧基(RC＝OO-)、取代或未取代的C1-C6胺酰氧基(RNC＝OO-)、羟基、羧基、氨基、C1-C6烷氧基羰基(ROC＝O-)、C1-C6氨酰基(RNC＝O-)、C1-C6酰胺基(RC＝ON-)、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基-胺基；-L-为选自下组的二价连接基团：其中，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自下组：氢、未取代或卤代的C1-C6烷基、卤素、氰基、硝基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C6-C10芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6胺基；或者，R16和R17或R18、R23和R20或R21与相连的碳原子或氮原子共同形成取代或未取代的五元或六元杂环；较佳地，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28各自独立地选自下组：氢，C1-C6烷基、C6-C10芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基；或者，R16和R17或R18、R23和R20或R21与相连的碳原子或氮原子共同形成取代或未取代的五元或六元环；n为1，2，3，4，5，6或7；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、羧基、苄基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，杨财广，王美凝，倪腾凤，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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