一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法技术

本发明专利技术属于医药产业领域，尤其涉及一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法。本发明专利技术提供了一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法，所述制备方法为：步骤一、制备单硝酸异山梨酯速释微丸；步骤二、制备单硝酸异山梨酯缓释微丸；步骤三、混合：所述单硝酸异山梨酯速释微丸和单硝酸异山梨酯缓释微丸混合，填充胶囊得产品。经实验测定可得，通过本发明专利技术提供的技术方案制得的产品稳定性良好，不仅解决了单硝酸异山梨酯的析晶问题，还避免了现有工艺主药与辅料易结块、加热变绵软不利于残留溶剂去除、微丸粘连等问题。经过体外溶出和体内生物等效试验研究，本发明专利技术所提供的单硝酸异山梨酯缓释胶囊与原研制剂相比具有生物等效性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药产业领域，尤其涉及一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法。
技术介绍
单硝酸异山梨酯，又称5-单硝酸异山梨酯，为长效硝酸酯类抗心绞痛药，是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢产物，口服吸收快，绝对生物利用度可达100％，个体差异小，且毒副作用比硝酸甘油和硝酸异山梨酯小，生物半衰期为4～5h，可用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗等，是目前防治心绞痛最好的药物之一。目前，单硝酸异山梨酯临床使用剂型有普通片剂、缓释制剂和注射剂。普通单硝酸异山梨酯片剂或胶囊制剂，由于给药次数频繁(需日服2～3次)、血药浓度波动较大，在深夜或凌晨时机体血药浓度降至最低水平时，易发生心绞痛，且频繁给药易产生耐药性。而单硝酸异山梨酯缓释制剂在服药期间，每日给药一次，减小了服药次数，基本无耐药性的发生；同时单硝酸异山梨酯缓释制剂具有的独特药物释放系统，符合心血管事件发生的昼夜节律，不仅快速起效且能长效保护，从而大大降低了患者夜间心绞痛的发生概率，提高了患者依从性。现有技术中的单硝酸异山梨酯缓释制剂，生产和贮存过程中受湿度影响药物会发生迁移；另外，在高温和高湿环境下，由于单硝酸异山梨酯的高渗透性使其极易发生升华作用，这也是药物发生迁移的原因。然而，现有技术中防止单硝酸异山梨酯缓释制剂发生药物迁移的方法，依然存在着无法有效防止单硝酸异山梨酯迁移、生产工艺复杂以及药物稳定性差的技术缺陷。因此，研发出一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法，用于解决现有技术中，单硝酸异山梨酯缓释制剂无法有效防止单硝酸异山梨酯迁移、生产工艺复杂以及药物稳定性差的技术缺陷，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法，用于解决现有技术中，单硝酸异山梨酯缓释制剂无法有效防止单硝酸异山梨酯迁移、生产工艺复杂以及药物稳定性差的技术缺陷。目前的理论认为造成单硝酸异山梨酯缓释胶囊析晶现象的原因主要有：(1)由于单硝酸异山梨酯的高溶解性，使其缓释制剂在生产和贮存过程中受湿度影响，单硝酸异山梨进行了溶解后在微丸表面再析晶的过程；(2)另外，在高温和高湿环境下，由于单硝酸异山梨酯的高渗透性使其极易发生升华作用，从而迁移至微丸表面发成再结晶。然而，根据单硝酸异山梨酯的理化数据显示，单硝酸异山梨酯虽然具有高水溶性，但其却不具有引湿性，从而有理由推断出，单硝酸异山梨酯自内而外的迁移，主要取决于微丸内部残留溶剂量，而外界湿度对其的影响是比较小的；因此，对单硝酸异山梨酯微丸内部残留溶剂的控制是控制微丸表面析晶的关键。而在现有技术中，采用加入PVP作为抑晶剂的挤出滚圆或混悬上药制备微丸的方法中，由于单硝酸异山梨酯本身熔点较低(68～72)，当单硝酸异山梨酯与PVP混合后转化为无定型态，其无定型态的熔点较结晶态更低，从而造成干燥温度不能过高、干燥时间长、残留溶剂难以完全除去的弊端；另外，由于挤出滚圆或混悬上药的工艺中溶剂用量较高，就更加加大了残留溶剂的去除难度。本专利技术的研究也表明，采用加入PVP作为抑晶剂的挤出滚圆或混悬上药制备微丸的现有技术工艺生产获得的胶囊，虽然在刚制得微丸初期未见有析晶现象，但放置一定时间后微丸表面均会出现不同程度的析晶；而这一现象与其微丸内残留溶剂不能得到良好控制有密切的关系。基于上述理论支持，经过大量的研究探索，本专利技术提供了一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法，本专利技术与现有技术方案最大的不同之处在于，采用粉末层积法(powder layering)制备载药微丸。首先，喷粘合剂溶液于丸核上，再加药物或赋形剂粉末，靠液体毛细管力粘附粉末粒子，形成细粉层；随着粘合剂的喷入，更多的粉末粘附到丸核上，直至制得适宜大小的微丸；在同时进行的干燥过程中，随着部分溶剂的蒸发，粘合剂和其他溶剂成分析出，液体桥部分被固体桥取代。粉末层积法与挤出滚圆和混悬上药(液体层积法)相比，粉末层积法中溶剂用量大大降低，采用粉末层积法制备获得的微丸经干燥后残留溶剂量极低；而挤出滚圆和混悬上药工艺溶剂用量较高，后续的干燥时间比较长，而且残留溶剂很难完全除去。从理论上来讲，采用粉末层积法制备单硝酸异山梨酯载药微丸可使微丸内溶剂残留量极低，即从内部控制住了单硝酸异山梨酯重结晶的条件，避免其发成重结晶进而阻止单硝酸异山梨酯微丸析晶现象的发生。经过对比试验的验证，发现采用粉末层积法制备的单硝酸异山梨酯载药微丸确实能够有效地抑制单硝酸异山梨酯微丸析晶现象的发生。经工业化放大生产研究，本专利技术提供的技术方案，易于操作、工艺时间短、操作清场便捷，与现有技术相比降低了生产成本。采用本专利技术所述制备工艺生产获得的单硝酸异山梨酯缓释胶囊稳定性良好，不仅解决了单硝酸异山梨酯的析晶问题，还避免了现有工艺主药与辅料易结块、加热变绵软不利于残留溶剂去除、微丸粘连等问题。经过体外溶出和体内生物等效试验研究，本专利技术所提供的单硝酸异山梨酯缓释胶囊与原研制剂相比具有生物等效性。本专利技术提供了一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法，所述制备方法为：步骤一、制备单硝酸异山梨酯速释微丸：单硝酸异山梨酯与填充剂混合后，气流粉碎得微粉化粉体；粘合剂溶于水/乙醇溶液中，搅拌得粘合剂溶液；将微粉化粉体通过粘合剂溶液包被于空白丸芯表面，进行第一次包衣，干燥得单硝酸异山梨酯速释微丸；步骤二、制备单硝酸异山梨酯缓释微丸：缓释膜材料、增塑剂和抗粘剂溶于水/乙醇溶液，搅拌得缓释层溶液；将所述缓释层溶液包被于所述单硝酸异山梨酯速释微丸表面，进行第二次包衣，干燥得单硝酸异山梨酯缓释微丸；步骤三、混合：所述单硝酸异山梨酯速释微丸和单硝酸异山梨酯缓释微丸混合，填充胶囊得产品。优选地，所述单硝酸异山梨酯速释微丸和单硝酸异山梨酯缓释微丸中有效成分的质量比为3:7；所述有效成分为单硝酸异山梨酯。优选地，所述单硝酸异山梨酯速释微丸由内到外的结构为：空白丸芯和载药层，所述单硝酸异山梨酯缓释微丸由内到外的结构为：空白丸芯、载药层和缓释包衣层。优选地，所述空白丸芯为糖丸芯，所述空白丸芯的粒径为0.600～0.700mm，所述空白丸芯与单硝酸异山梨酯的质量比为8:(4～6)。优选地，以质量份计，所述载药层包括：单硝酸异山梨酯10份、填充剂3～5份和粘合剂1～2份；所述填充剂为乳糖和/或微晶纤维素，所述粘合剂为羟丙甲纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。优选地，以质量份计，所述缓释包衣层包括：缓释膜材料10份、增塑剂1～2份和抗粘剂4～6份；所述缓释膜材料选自：乙基纤维素、醋酸纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种，所述增塑剂选自：邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯和葵二酸二丁酯中的一种或多种，所述抗粘剂选自：滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或多种。优选地，所述第一次包衣的底盘转速为150～250rpm，所述第一次包衣的进风风机转速为400～600rpm，所述第一次包衣的排风风机转速为200～400rpm，所述第一次包衣的进风温度为35～45，所述第一次包衣的雾化压力为0.4～0.6Bar。优选地，所述微粉化粉体和所述粘合剂溶液的物料温度为25～30，所述微粉化粉体和所述粘合剂溶液的供粉-供液比为(10～20):15，所述粘合剂溶液的供液蠕动泵转速为12～18rpm，所述微粉化粉体的饲粉速度为10～20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：步骤一、制备单硝酸异山梨酯速释微丸：单硝酸异山梨酯与填充剂混合后，气流粉碎得微粉化粉体；粘合剂溶于水/乙醇溶液中，搅拌得粘合剂溶液；将微粉化粉体通过粘合剂溶液包被于空白丸芯表面，进行第一次包衣，干燥得单硝酸异山梨酯速释微丸；步骤二、制备单硝酸异山梨酯缓释微丸：缓释膜材料、增塑剂和抗粘剂溶于水/乙醇溶液，搅拌得缓释层溶液；将所述缓释层溶液包被于所述单硝酸异山梨酯速释微丸表面，进行第二次包衣，干燥得单硝酸异山梨酯缓释微丸；步骤三、混合：所述单硝酸异山梨酯速释微丸和单硝酸异山梨酯缓释微丸混合，填充胶囊得产品。

【技术特征摘要】
1.一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：步骤一、制备单硝酸异山梨酯速释微丸：单硝酸异山梨酯与填充剂混合后，气流粉碎得微粉化粉体；粘合剂溶于水/乙醇溶液中，搅拌得粘合剂溶液；将微粉化粉体通过粘合剂溶液包被于空白丸芯表面，进行第一次包衣，干燥得单硝酸异山梨酯速释微丸；步骤二、制备单硝酸异山梨酯缓释微丸：缓释膜材料、增塑剂和抗粘剂溶于水/乙醇溶液，搅拌得缓释层溶液；将所述缓释层溶液包被于所述单硝酸异山梨酯速释微丸表面，进行第二次包衣，干燥得单硝酸异山梨酯缓释微丸；步骤三、混合：所述单硝酸异山梨酯速释微丸和单硝酸异山梨酯缓释微丸混合，填充胶囊得产品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述单硝酸异山梨酯速释微丸和单硝酸异山梨酯缓释微丸中有效成分的质量比为3:7；所述有效成分为单硝酸异山梨酯。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述单硝酸异山梨酯速释微丸由内到外的结构为：空白丸芯和载药层，所述单硝酸异山梨酯缓释微丸由内到外的结构为：空白丸芯、载药层和缓释包衣层。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述空白丸芯为糖丸芯，所述空白丸芯的粒径为0.600～0.700mm，所述空白丸芯与单硝酸异山梨酯的质量比为8:(4～6)。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，以质量份计，所述载药层包括：单硝酸异山梨酯10份、填充剂3～5份和粘合剂1～2份；所述填充剂为乳糖和/或微晶纤维素，所述粘合剂为羟丙甲纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。6.根据权利要求3所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾放，许雅文，黎秉富，陈华兆，刘海芹，
申请(专利权)人：广东隆信制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44