吡啶甲氨基二硫代甲酸杂芳环烷基酯类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还涉及上述化合物的制备方法及其在制备用于抗肿瘤的药物方面的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物。具体而言，本专利技术涉及通式(I)化合物及其制备方法，还涉及通式(I)化合物在抗肿瘤方面的用途。
技术介绍
氨基二硫代甲酸酯类化合物具有广泛的生物活性，特别是抗肿瘤活性。例如李润涛等人在中国专利技术专利申请CN200410054686.9中公开了此类化合物的通式：其中，R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6。本专利技术的专利技术人经过大量的实验研究，在上述通式的基础之上进行不断的优化和改造，发现了一类具有抗肿瘤活性的新型氨基二硫代甲酸乙酯类化合物。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面，提供了通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，n为1-4的整数；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个为选自于O、N和S的杂原子，其余为C原子，且Y1不为O或S；R1表示吡啶环上任选存在的取代基，p表示取代基R1的数量，为0-4的整数，上述任选存在的取代基R1为烷氧基； R表示五元杂芳环上任选存在的取代基，m表示取代基R的数量，为0-3的整数，上述任选存在的取代基R各自独立地选自于由芳基、杂芳基、苯并、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、卤代烷基、硝基、亚硝基、硫烷基和甲硅烷基所组成的组，并且任选被独立选自于下组中的一个或多个基团R2进一步取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组。在优选的实施方式中，通式(I)的定义满足以下限定条件(1)至(6)中的一项或多项：(1)n为1-3的整数，优选n为1或2；(2)任选存在的取代基R1为C1-C4烷氧基，优选甲氧基；(3)p为0-3的整数，优选p为0-2的整数，更优选p为0或1；(4)m为0-2的整数，更优选m为0或1；(5)连接于吡啶环的2位、3位或4位；和/或(6)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5构成的五元杂芳环含有2-4个选自于O、N和S的杂原子，优选所述五元杂芳环含有1-4个N原子以及0-1个O或S原子，更优选所述五元杂芳环选自于由噁唑、异噁唑、咪唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑和四唑所组成的组。在优选的实施方式中，任选存在的取代基R选自于由苯基、苯并和包含5-12个环原子的杂芳基所组成的组，并且任选被独立选自于下组中的一个或多个基团R2进一步取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、硝基。在优选的实施方式中，所述包含5-12个环原子的杂芳基选自于由噁 唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基。在优选的实施方式中，所述一个或多个基团R2各自独立地选自于氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基。在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：本专利技术第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的载体。在本专利技术的第三方面，提供了制备本专利技术第一方面所述化合物的方法，所述方法包括如下将原料A、二硫化碳和原料B在有机碱、优选三乙胺的存在下发生偶联反应：其中各取代基如本专利技术第一方面所定义，X表示卤素原子。在本专利技术的第四方面，提供了本专利技术第一方面所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抗肿瘤的药物方面的用途。在优选的实施方式中，所述肿瘤选自于由肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌和上皮癌所组成的组。具体实施方式本专利技术中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。 作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。本专利技术中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。本专利技术中使用的术语“烯基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。本专利技术中使用的术语“环烯基”是指在上述环烷基基团中存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。本专利技术中使用的术语“炔基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个叁键的情况下所形成的基团。本专利技术中使用的术语“烷氧基”是指氧原子与上述烷基相连、并且通过该氧原子以单键连接至分子其余部分的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。作为烷氧基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七种异构体、正己氧基及其另外十六种异构体、正庚氧基及其各种异构体、正辛氧基及其各种异构体、正壬氧基及其各种异构体、正癸氧基及其各种异构体。本专利技术中使用的术语“芳基”是指由至少6个碳原子组成的芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、苝基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、萤蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亚苯基、基、并四苯基、苉基、戊芬基、并五苯基、四邻亚苯基、 己芬基、并六苯基、蔻基、三亚萘基、庚芬基、并七苯基、吡蒽基、卵苯基、联苯基、联萘基。本专利技术中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，n为1‑4的整数；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个为选自于O、N和S的杂原子，其余为C原子，且Y1不为O或S；R1表示吡啶环上任选存在的取代基，p表示取代基R1的数量，为0‑4的整数，上述任选存在的取代基R1为烷氧基；R表示五元杂芳环上任选存在的取代基，m表示取代基R的数量，为0‑3的整数，上述任选存在的取代基R各自独立地选自于由芳基、杂芳基、苯并、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、卤代烷基、硝基、亚硝基、硫烷基和甲硅烷基所组成的组，并且任选被独立选自于下组中的一个或多个基团R2进一步取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组。

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，n为1-4的整数；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个为选自于O、N和S的杂原子，其余为C原子，且Y1不为O或S；R1表示吡啶环上任选存在的取代基，p表示取代基R1的数量，为0-4的整数，上述任选存在的取代基R1为烷氧基；R表示五元杂芳环上任选存在的取代基，m表示取代基R的数量，为0-3的整数，上述任选存在的取代基R各自独立地选自于由芳基、杂芳基、苯并、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、卤代烷基、硝基、亚硝基、硫烷基和甲硅烷基所组成的组，并且任选被独立选自于下组中的一个或多个基团R2进一步取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，通式(I)的定义满足以下限定条件(1)至(6)中的一项或多项：(1)n为1-3的整数，优选n为1或2；(2)任选存在的取代基R1为C1-C4烷氧基，优选甲氧基；(3)p为0-3的整数，优选p为0-2的整数，更优选p为0或1；(4)m为0-2的整数，更优选m为0或1；(5)连接于吡啶环的2位、3位或4位；和/或(6)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5构成的五元杂芳环含有2-4个选自于O、N和S的杂原子，优选所述五元杂芳环含有1-4个N原子以及0-1个O或S原子，更优选所述五元杂芳环选自于由噁唑、异噁唑、咪唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑和四唑所组成的组。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，任选存在的取代基R选自于由苯基、苯并和包含5-12个环原子的杂芳基所组成的组，并且任选被独立选自于下组中的一个或多个基团R2进一步取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、硝基。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：李润涛，葛泽梅，闫旭，李颖博，刘鹏，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11