本文提供通过施用COH29((N‑(4‑(3,4‑二羟基苯基)‑5‑苯基噻唑‑2‑基)‑3,4‑二羟基苯甲酰胺))来治疗受试者的癌症的方法。所述治疗方法包括治疗BRCA1缺陷性受试者、PARP1抑制剂抗性受试者或DNA损害性抗癌剂抗性受试者。所述方法包括通过以组合协同量施用COH29和DNA损害性抗癌剂来治疗癌症。
Treatment of BRCA1 deficient cancer or resistant cancer
This paper provided by the administration of COH29 ((N (4 (3,4 two hydroxyphenyl) 5 phenylthiazole 2 base) 3,4 two hydroxybenzamide)) approach to the treatment of subjects with cancer. The treatment includes the treatment of BRCA1 deficient subjects, PARP1 inhibitor resistant subjects or DNA damaging anticancer agent resistant subjects. The method includes treating cancer by administering COH29 and DNA damaging anticancer agents in combination with a synergistic amount.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月26日提交的美国临时申请号61/970,737的权益，其以引用的方式整体并入本文并且用于所有目的。以ASCII文件形式提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用写入文件48440-541001WO_ST25.TXT(2015年3月24日创建，1,055字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统)中的序列表据此以引用的方式并入本文。关于联邦资助的研究和开发下作出的专利技术的权利的声明本专利技术根据由国立癌症研究院(National Institute of Cancer，NCI)授予的拨款号CA 127541和由国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)授予的拨款号P30CA033572在政府资助下作出。政府享有本专利技术中的某些权利。专利技术背景抗代谢药物羟基脲(HU)已用于治疗多种人癌症，包括慢性骨髓源性白血病、头颈部癌症和其它癌症(1)。它的主要抗癌靶标是使核糖核苷酸还原成它们的相应脱氧形式以供给dNTP来达成DNA复制和修复的核糖核苷酸还原酶(RR)(3,4)。人RR由hRRM1和hRRM2亚单位组成(3,4)。在基因毒性刺激之后，替代性RR酶被诱导以供给dNTP来达成DNA修复，该酶由hRRM1和p53R2(hRRM2的由肿瘤抑制蛋白p53反式活化的同源物)组成(5)。在细胞内，已知HU通过淬灭自由基介导的催化(3)的氧化转化(6)产生自由基来抑制两种类型的RR(4)。然而，在药理学上，HU疗法因体内半衰期短暂和成问题的副作用而受损，该副作用最特别是骨髓抑制以及胃肠和皮肤病学影响(7)。聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP1)和PARP2均是在肿瘤发展中具有作用的ADP核糖基转移酶(ART)。具有PARP活性的ART成员(诸如PARP1)含有具有高度保守的活性位点序列的保守催化结构域(12-14)。在单链DNA断裂之后，PARP1从β-NAD+底物合成ADP-核糖聚合物，并且将这些聚合物转移至接受体蛋白质(其自身或其它蛋白质)的谷氨酸、赖氨酸或天冬氨酸残基中，该聚合物随后由聚(ADP-核糖)糖基水解酶(PARG)降解。在单链DNA断裂修复(SSBR)或碱基切除修复(BER)期间，PARP1和PARP2与X射线修复互补蛋白-1(XRCC1)相互作用以将SSBR/BER因子DNA聚合酶β或DNA连接酶III募集至DNA损害位点(12-14)。在无PARP1下，在DNA复制期间持续存在单链断裂将导致复制叉停滞，其解决需要BRCA1或BRCA2介导的同源性修复(HR)(15,16)。BRCA1连同BRCA2一起是与家族性乳腺癌的发作相关联的肿瘤抑制基因(11)。在不存在BRCA1下，双链断裂因此积累，从而通过凋亡来导致细胞死亡。BRCA1/2缺陷性肿瘤可对PARP1抑制剂敏感，但可遭受对PARP1抑制剂的获得性抗性。因此，本领域中对避免与当前疗法相关的副作用和/或获得性抗性的BRCA1/2缺陷性肿瘤治疗存在需要。因此，本文提供对本领域中这些和其它问题的解决方案。专利技术简述本文尤其公开通过施用有效量的COH29(包括其药学上可接受的盐)来治疗BRCA1缺陷性受试者、PARP1抑制剂抗性受试者或DNA损害性抗癌剂抗性受试者的癌症的方法。也公开通过以组合协同量施用COH29(包括其药学上可接受的盐)和DNA损害性抗癌剂来治疗受试者的癌症的方法。附图简述图1A-1B.BRCA1状态影响COH29细胞毒性和抗肿瘤活性：图1A：与COH29一起孵育72小时并被溶解的表达wt(野生型)BRCA1(OV90)或突变BRCA1(UWB1.289)的卵巢癌细胞的剂量响应曲线(细胞活力通过MTT测定来评估)，并且描绘的各点代表用误差棒指示的三个独立实验的平均值；用HCC1937(图1B)和HCC1937+BRCA1(图1C)细胞在雌性NSG小鼠的乳腺脂肪垫中产生的肿瘤外植体的生长(如所指示用COH29或媒介物治疗小鼠-结果是来自4只小鼠/组的肿瘤测量结果的平均值±标准误差)。图2A-2B.患者群组中RRM2表达与PARP1的关联。(图2A)乳腺癌和(图2B)卵巢癌中的从公共临床结果数据库提取的RRM2和PARP1表达的回归图。图3A-3B.COH29抑制BRCA1缺陷性人乳腺癌细胞中的PARP1：图3A)：使用Materials&Methods中所述的程序，一式两份评估COH29对表达突变或wt BRCA1(在各情况下，wt＝+BRCA1)的各对等基因乳腺(HCC1937)和卵巢(UWB1.289)癌细胞系中的PARP1活性的影响；图3B：通过使用抗人PARP1抗体作为初级抗体进行蛋白质印迹分析来评估COH29对等基因HCC1937/HCC1937+BRCA1细胞系中的PARP1蛋白表达的影响。装载对照是β-肌动蛋白。图4A-4B:.BRCA1对在用COH29和顺铂双重处理之后的细胞可存活性的影响：图4A：用固定浓度的COH29(12.5μΜ)加顺铂(12.5、25、50和100μΜ)处理24小时的HCC1937和HCC1937+BRCA1细胞的通过MTT测定所评估的活力(描绘的各点代表用误差棒指示的三个独立实验的平均值)；图4B：在单独5μΜCOH29、单独4μΜ顺铂或两种药物在相同浓度下的组合存在下，所指示细胞中的24小时活力的直方图(显示的是三个独立实验的平均值)。图5A-5D.COH29相较于HU在斑马鱼基因毒性测定中的作用：图5A：暴露于如所指示的HU的在4dpf(受精后天数)时的野生型斑马鱼胚胎(眼和心脏发育方面的形态学变化由箭头指示)。图5B：一系列不同浓度的HU对斑马鱼的影响的柱状图(0、5、10、20、50mM，n＝50，一式三份进行)。图5C：暴露于如所指示的COH29的在4dpf时的野生型斑马鱼胚胎。图5D：一系列不同浓度的COH29对斑马鱼的影响的柱状图(0、10、20、50、100μΜ，n＝46，一式三份进行)。图6.COH29处理使DNA损害检查点活化。COH29处理对表达wt p53(MCF-7)或p53缺陷性(MCF-7p53-/-)的人乳腺癌细胞中以及三重阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-468)中的DNA损害检查点蛋白质的影响，通过蛋白质印迹所评估。图7A-7D.在BRCA1野生型人肺癌细胞中，COH29活化DDR，并且抑制RAD51表达。图7A：通过蛋白质印迹分析来评估COH29对细胞质和核中的DDR相关蛋白质的影响，其中用COH29在指示的剂量下处理细胞48小时，并且使用指示的抗体，使细胞溶解产物经受免疫印迹(FOXO3活性由它的下游靶标p27Kip1的水平指示，并且β-微管蛋白和核纤层蛋白A/C代表细胞质和核提取物的分级分离和装载对照)；图7B-7D：通过间接免疫荧光测定来评估COH29对DDR相关蛋白质磷酸ATM(图7B)、γ-Η2ΑΧ(图7C)和磷酸p53(图7D)与foxo3在核中共定位的影响。对于各蛋白质，分析平均300个染色细胞，并且直方图显示具有阳性核(≥5个灶)的细胞的百分比(％)，其中生物学重复实验的数目是3，误差棒代表标准偏差(SD)，并且本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用有效量的具有以下结构的化合物：其中所述受试者是BRCA1缺陷性受试者、PARP1抑制剂抗性受试者或DNA损害性抗癌剂抗性受试者。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.26 US 61/970,7371.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用有效量的具有以下结构的化合物：其中所述受试者是BRCA1缺陷性受试者、PARP1抑制剂抗性受试者或DNA损害性抗癌剂抗性受试者。2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是乳腺癌受试者或卵巢癌受试者。3.如权利要求1所述的方法，其中所述施用抑制所述受试者中的DNA修复。4.如权利要求1所述的方法，其中所述施用抑制所述受试者中的碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)或双链DNA断裂修复。5.如权利要求1所述的方法，其中所述施用增加所述受试者中的γ-Η2ΑΧ蛋白活性或表达。6.如权利要求1所述的方法，其中所述施用降低所述受试者中的Rad51蛋白活性或表达。7.如权利要求1所述的方法，其中所述施用降低所述受试者中的BRCA1蛋白活性或表达。8.如权利要求1所述的方法，其中所述施用降低所述受试者中的PARP1蛋白活性或表达。9.一种治疗...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·严，
申请(专利权)人：希望之城，
类型：发明
国别省市：美国;US
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