用作乙酰辅酶A羧化酶抑制剂类的吡唑并螺酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物

Pyrazole derivatives as inhibitors of acetyl coenzyme A carboxylase

The present invention provides compounds (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein G is (II) or (III), R1, R2 and R3 are as described herein; pharmaceutical compositions thereof; and in through inhibition of acetyl coenzyme A carboxylase in treatment of the animal (class) uses the disease, regulation a condition or obstacle in.

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利申请号201280019621.3(PCT/IB2012/051732)，申请日2012年4月9日，专利技术名称为“用作乙酰辅酶A羧化酶抑制剂类的吡唑并螺酮衍生物”的分案申请。【专利技术所属的
】本专利技术涉及作用为乙酰辅酶A羧化酶(类)的抑制剂类的取代的吡唑并螺酮化合物类及它们在治疗通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(类)所调节的疾病、病症或障碍中的用途。
技术介绍
乙酰辅酶A羧化酶类(ACC)为在大多数物种中发现的酶家族，且与经由催化从乙酰辅酶A产生丙二酰基-CoA的脂肪酸合成和代谢有关。在哺乳动物中，已确定二种ACC酶的同型异构体。ACC1，其在脂质合成组织(诸如脂肪和肝脏)中表现高含量，控制长链脂肪酸的生物合成中的第一关键步骤。如果乙酰辅酶A不被羧酸化以形成丙二酰基-CoA时，其经过柠檬酸循环(Krebs cycle)代谢。ACC2，肝脏ACC的次要组分但在心和骨骼肌肉中为主要同型异构体，催化在粒腺体的胞质表面产生丙二酰基-CoA，且通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶调节多少脂肪酸被利用在β-氧化中。因此，通过增加脂肪酸利用和通过预防重生脂肪酸合成的增加，ACC抑制剂(ACC-I)的长期给予也可消耗肝脏和脂肪组织甘油三酯(TG)储存在食用高或低脂饮食的肥胖者体内，从而导致体脂肪选择性损耗。Abu-Etheiga等人进行的研究提议ACC2发挥控制脂肪酸氧化的基本作用且如此其将提供治疗抗肥胖和肥胖相关的疾病(诸如II型糖尿病)的靶标。参见文献Abu-Etheiga,L.,et al.,“Acetyl-CoA carboxylase 2mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets”PNAS,100(18)10207-10212(2003)。还参见文献Choi,C.S.,et al.,“Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2knockout mice increases total energy expenditure,reduces fat mass,and improves insulin sensitivity”PNAS,104(42)16480-16485(2007)。逐步清楚：肝脂质累积引起肝脏胰岛素抗药性且促成II型糖尿病的致病性。Salvage等人证明ACC1和ACC2两者皆涉及调节肝细胞中脂肪氧化，而ACC1(大鼠肝脏中主要同型异构体)为脂肪酸合成的唯一调节剂。此外，在他们的模型中，需要二种同型异构体的组合减少以显着地降低肝脏的丙二酰基-CoA含量、增加喂食状态的脂肪氧化、减少脂质累聚和改良胰岛素体内作用。因此，显示肝脏ACC1和ACC2抑制剂类可用于治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝脏胰岛素抗药性。参见文献Savage,D.B.,et al.,“Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1and 2”J Clin Invest doi:10.1172/JCI27300。还参见文献Oh,W.,et al.,“Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2knockout mice”PNAS,102(5)1384-1389(2005)。因此，需要含有ACC1及/或ACC2抑制剂类的药物以通过抑制脂肪酸合成和增加脂肪酸氧化治疗肥胖和肥胖相关疾病(诸如NAFLD和II型糖尿病)。
技术实现思路
本专利技术的第一实施方式涉及具有式A结构的化合物，式I化合物或其药学上可接受的盐；其中G为R1为(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；R2为吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基或苯并咪唑基；其中每个R2为任选地经1至2个取代基取代，这些取代基独立地选自氰基、-L-C(O)NR4R5、-L-NR4R5、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3为氢或(C1-C3)烷基；L为直接键或-X(C1-C3)亚烷基；X为直接键、O或S；R4和R5各自独立为氢、(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基或4至7员杂环基，其中所述(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基或4至7员杂环基为任选地经1至3个氟或(C1-C3)烷氧基取代。本专利技术的第二实施方式为第一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是经氰基、-L-C(O)NR4R或-L-NR4R5取代的吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基或苯并咪唑基。本专利技术的第三实施方式为第二实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是经-L-C(O)NR4R5或-L-NR4R5取代的吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基或苯并咪唑基；且L为直接键。本专利技术的第四实施方式为第一实施方式的化合物(其中R1为异丙基、叔丁基或双环[1.1.1]戊基)或其药学上可接受的盐。本专利技术的第五实施方式为任一上述实施方式的化合物(其中R3为氢)或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式为第一实施方式的化合物，其中G为或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式为第一实施方式的化合物，其中G为或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式为化合物，其中R2为其中每个R2为经氰基、-L-C(O)NR4R5或-L-NR4R5取代；或其药学上可接受的盐。再者，本专利技术的另一实施方式为上述实施方式的化合物，其中R2为经氰基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)CH2CF3、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-NHCH3或-NHC(CH3)3取代；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式为化合物，其中G为R1为(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；R2为吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基或苯并咪唑基；其中每个R2为任选地经1至2个取代基取代，这些取代基各自选自氰基、-L-C(O)NR4R5、-L-NR4R5、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤素；R3为氢或(C1-C3)烷基；L为直接键或-X(C1-C3)亚烷基；X为直接键、O或S；且R4和R5各自独立为氢、(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基或4至7员杂环基，其中所述(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基或4至7员杂环基为任选地经1至3个氟或(C1-C3)烷氧基取代；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式为化合物，其中G为R1为(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；R2为吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基或苯并咪唑基；其中每个R2为任选地经1至2个取代基取代，这些取代基各自选自氰基、-L-C(O)NR4R5、-L-NR4R5、(C1-C3)烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式结构的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2011.04.22 US 61/478,2401.下式结构的化合物或其药学上可接受的盐。2.药物组合物，其包...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·格里菲思，R·L·道，小J·A·萨瑟斯，D·J·埃德蒙斯，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US