作为治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症的GPR119调节剂的取代的茚满酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及茚满酮化合物。所述茚满酮化合物为GPR119调节剂且可用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。本发明专利技术还涉及作为药物中活性成分的茚满酮化合物的用途，以及包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式I的茚满酮化合物其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R11、R12、R30、R31、Y和Z如下文中所定义。所述茚满酮化合物I为GPR119调节剂且用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。本专利技术还涉及式I的茚满酮化合物作为药物中活性成分的用途，以及包含它们的药物组合物。GPR119为G-蛋白偶联受体，其主要表达在胰脏的β细胞及肠的K-和L-细胞中。体外研究显示GRP119的激动剂通过在肠和胰脏衍生细胞系活化cAMP途径而分别介导GLP-1和胰岛素的分泌。这支持了以下假说：GPR119的调节剂(具体地为激动剂)通过增加胰岛素和肠激素(如GIP、GLP-1和PYY)的分泌可用于治疗糖尿病及相关病症。由于已发现胰岛素的分泌严格地为葡萄糖依赖型，因此可极大地避免低血糖症发作。此外，可从肠肽的释放预期有益效应，如减少进食。通过活化GPR119刺激β细胞也可改善β细胞功能和β细胞质量。啮齿类动物中GPR119激动剂的研究显示所预测的降低葡萄糖效应。对于一些此类动物研究，报道了进食减少和体重减轻。最近，使用GPR119激动剂的临床试验增加证据支持对脂质参数的阳性效应，即提高人类的HDL并降低LDL和甘油三酯。WO2013/070463A2披露了GPR119激动剂可用于治疗血脂异常。总之，GPR119的调节剂(具体地为激动剂)可具有预防和/或治疗哺乳动物尤其是人类的代谢性病症的治疗效用。所述病症和疾病的实例包括2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、β细胞功能丧失、高血糖症(hyperglycemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、血脂障碍、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、X综合征、代谢综合征、肥胖、脂肪肝(fatty liver)、脂肪变性、脂肪性肝炎(steatohepatitis)、肝硬化、微血管和大血管病症、高血压、慢性低度炎症、视网膜病(retinopathy)、神经病(neuropathy)、肾病(nephropathy)、动脉粥样硬化、冠心病、内皮功能障碍和骨骼相关性疾病诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎。已知数种GPR119的调节剂。例如WO2011146335和WO2012037393描述了作为GPR119调节剂的哌啶取代的内酰胺。WO2010048149描述了用于治疗疾病的GPR119的杂环调节剂及其制备。WO2004110994描述了作为5-HT1B配体的哌嗪基-芳基氧基和哌嗪基-杂芳基氧基-N-芳基内酰胺的制备。本专利技术的一个目的在于提供新颖的化合物，作为药物中的活性成分。本专利技术的另一个目的在于提供新颖的化合物，其可降低哺乳动物的血糖且适于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。另一个目的是提供新颖的GPR119调节剂，尤其是激动剂，其可治疗性地用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。因此，本专利技术的主题为式I化合物其中R30为(CR11’R12’)n-R32、NR17R18或OR17；R31为H或(CR11’R12’)m-R32；n为0、1或2；m为0、1、2或3；R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；或者R11和R12一起形成基团＝O；R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R19为H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y为N或CH；Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1-C4)-烷基；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R4为(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。在另一组实施方案中中心吡咯烷酮环的3-位具有(R)-构型。在另一组实施方案中R30为(CR11’R12’)n-R32。在另一组实施方案中R31为H。在另一组实施方案中R11、R12为H。在另一组实施方案中R11’、R12’为H。在另一组实施方案中R32为COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH。在另一组实施方案中R32为COOR13、CONR14R15。在另一组实施方案中R32为CONR14R15。在另一组实施方案中R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基。在另一组实施方案中R16为CH3。在另一组实施方案中R1a、R1c彼此独立地为H、F或CH3。在另一组实施方案中R1b为H。在另一组实施方案中R1a为H或F。在另一组实施方案中R1b和R1c为H。在另一组实施方案中R2a为H、F或CH3。在另一组实施方案中R2b和R2c为H。Y为N。在另一组实施方案中Z为O。在另一组实施方案中R7、R7’为H。在另一组实施方案中p为0、1或2。在另一组实施方案中R4为(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-环烷基或苯基；其中基团(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基和苯基可任选地取代有1至3个基团F；在另一组实施方案中R4为(C3-C6)-环烷基，其为未经取代的或被甲基取代的。在另一组实施方案中R3为键。在另一组实施方案中R3选自CH2和CH2-CH2。在另一组实施方案中R3为CH2。在另一组实施方案中，式I化合物为式Ia化合物其中R30为(CR11’R12’)n-R32或OR17；n为0、1或2；R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物其中R30为(CR11’R12’)n‑R32、NR17R18或OR17；R31为H或(CR11’R12’)m‑R32；n为0、1或2；m为0、1、2或3；R11、R12彼此独立地为H或(C1‑C6)‑烷基；或者R11和R12一起形成基团＝O；R11’、R12’彼此独立地为H或(C1‑C6)‑烷基；R32为(C1‑C6)‑烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；R13为H或(C1‑C6)‑烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1‑C6)‑烷基、取代有OR17的(C1‑C6)‑烷基，或(C3‑C6)‑环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N‑原子一起形成4‑、5‑或6‑元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4‑、5‑或6‑元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1‑C4)‑烷基和OR19的基团；R16为(C1‑C6)‑烷基；R17为H或(C1‑C6)‑烷基；R18为H或(C1‑C6)‑烷基；R19为H或(C1‑C6)‑烷基；R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1‑C6)‑烷基或CN；R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1‑C6)‑烷基或CN；Y为N或CH；Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1‑C4)‑烷基；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1‑C6)‑烷基；R4为(C1‑C6)‑烷基、OR8、(C3‑C8)‑环烷基、(C5‑C8)‑二环烷基、4‑、5‑或6‑元杂环、苯基或5‑或6‑元杂芳基环；其中基团(C3‑C8)‑环烷基、(C5‑C8)‑二环烷基、4‑、5‑或6‑元杂环、苯基、5‑或6‑元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷酰基、羟基、羟基‑(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C3)‑烷基氧基‑(C1‑C4)‑烷基、氧代、F或Cl；R8为H、(C1‑C6)‑烷基、羟基‑(C1‑C4)‑烷基或(C1‑C3)‑烷基氧基‑(C1‑C4)‑烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.04 EP 14305491.41.式I化合物其中R30为(CR11’R12’)n-R32、NR17R18或OR17；R31为H或(CR11’R12’)m-R32；n为0、1或2；m为0、1、2或3；R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；或者R11和R12一起形成基团＝O；R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R19为H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y为N或CH；Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1-C4)-烷基；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R4为(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。2.权利要求1的式I化合物，其中吡咯烷酮环的3-位具有(R)-构型。3.权利要求1或2的式I化合物，其中Y为N。4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中Z为O。5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R3为CH2。6.权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中R4为(C3-C8)-环烷基。7.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其为式Ia化合物其中R30为(CR11’R12’)n-R32或OR17；n为0、1或2；R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R32为COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R19为H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R4为(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。8.权利要求7的式I化合物，其中R30为(CR11’R12’)n-R32或OR17；n为0、1或2；R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R19为H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R3为键、CH2或CH2-CH2；R4为(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。9.权利要求7或8的式Ia化合物，其中R30为(CR11’R12’)n-R32或OR17；n为0、1或2；R11’、R12’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R32为COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基，或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自(C1-C4)-烷基和OR19的基团；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R19为H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R3为键、CH2或CH2-CH2；R4为(C3-C8)-环烷基；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。10.权利要求7至9的式Ia化合物，其中R30为R32；R32为CONR14R15、COOR13；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·施温克，C·邦宁，H·格隆比克，M·戈塞尔，D·卡德雷特，N·哈兰德，M·洛曼，C·珀费尔莱因，K·里特，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR