作为PDE1抑制剂的卤化的喹唑啉-THF-胺制造技术

本发明专利技术提供了作为PDE1抑制剂的卤化的喹唑啉‑THF‑胺及其作为药剂的用途，特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术提供了作为PDE1酶抑制剂的化合物及其作为药剂的用途，特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍。本专利技术还提供了包括本专利技术的化合物的药物组合物以及使用本专利技术的化合物治疗障碍的方法。专利技术背景贯穿本申请，不同出版物是以完整地引用。这些出版物的披露通过引用而特此结合在本申请中，以便更加完整地描述本专利技术涉及的现有技术情况。第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用，这是通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的激活和在突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活中涉及的蛋白质的随后磷酸化。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDEs，EC 3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而失活cAMP/cGMP，从而形成失活的5’单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号转导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科尔宾)Physiol Rev(生理学评论)2011，91:651-690)。在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDa Ca2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科尔宾)Physiol Rev(生理学评论)2011，91:651-690)。因此，这一家族代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的一个感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域区分其对应的蛋白并且调节其生化功能，该N-末端调控域包含两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点。PDE1是一种双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMPs具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(Amy Bernard(艾米·伯纳德)等人Neuron(神经元)2012，73，1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。因此，PDE1是一种用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland(布劳克兰德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治疗专利专家意见)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪纳)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神经药理学前沿)(2011)，5(2月)，21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、下肢不宁综合征、抑郁、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的，例如WO-2010065153。专利技术概述PDE1酶表达于中枢神经系统(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。本专利技术的化合物可以为神经退行性和/或精神障碍的当前市售治疗提供替代方案，这些当前市售治疗并非在所有患者中是有效的。因此，对替代性治疗方法仍存在需要。本专利技术的目的是提供作为PDE1抑制剂并且照此有用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的化合物。在一个优选实施例中，这些化合物是选择性PDE1抑制剂。因此，本专利技术涉及具有化学式(I)的化合物其中X是卤素，优选氟或氯或溴；R1选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C3烷基，其中该烷基任选地可以被氟取代一次、两次或三次；R2选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C4烷基，其中该C1-C4烷基任选地被一个或多个取代基取代一次或多次，R3选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代一次或多次，R4和R5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、任选地被一个或多个取代基取代一次或多次的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氟、氯、羟基以及烷氧基，R6和R7彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代一次或多次，R8和R9彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代一次或多次，以及化合物I的药学上可接受的酸加成盐、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的对应的对映异构体和/或非对映异构体，以及化合物I的多晶型形式连同化合物I的互变异构形式。专利技术详述本专利技术的实施例在第一实施例(E1)中，本专利技术涉及具有化学式(I)的化合物(化合物I)其中R1选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C3烷基，其中该烷基任选地可以被氟取代一次、两次或三次；R2选自下组，该组由以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的化合物其中X是卤素，优选氟或氯或溴；R1选自下组，该组由以下各项组成：H和C1‑C3烷基，其中该烷基任选地可以被氟取代一次、两次或三次；R2选自下组，该组由以下各项组成：H和C1‑C4烷基其中该C1‑C4烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：苯基、单环的5‑或6‑元杂芳基、C3‑C6环烷基、氟、氯、以及具有形式‑OR10的烷氧基其中R10是C1‑C5烷基；或R2与R9一起和连接它们的原子形成饱和的五元环；R3选自下组，该组由以下各项组成：H和C1‑C6烷基其中该C1‑C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：苯基、单环的5‑或6‑元杂芳基、C3‑C6环烷基、氟、氯、以及具有形式‑OR10的烷氧基其中R10是C1‑C5烷基；R4和R5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、氟、氯、羟基以及具有形式‑OR10的烷氧基其中该C1‑C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：苯基、单环的5‑或6‑元杂芳基、C3‑C6环烷基、氟、氯、以及具有形式‑OR10的烷氧基其中R10是C1‑C5烷基；R6和R7彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1‑C6烷基其中该C1‑C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：C3‑C6环烷基、氟、氯、以及具有形式‑OR10的烷氧基其中R10是C1‑C5烷基；R8和R9彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1‑C6烷基其中当R9是C1‑C6烷基时，R9可以与R2形成饱和的脂肪族五元环其中该C1‑C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：C3‑C6环烷基、氟、氯、以及具有形式‑OR10的烷氧基其中R10是C1‑C5烷基；以及化合物I的药学上可接受的酸加成盐、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的对应的对映异构体和/或旋光异构体，以及化合物I的多晶型形式连同化合物I的互变异构形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.04 DK PA2014001941.一种具有以下结构的化合物其中X是卤素，优选氟或氯或溴；R1选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C3烷基，其中该烷基任选地可以被氟取代一次、两次或三次；R2选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C4烷基其中该C1-C4烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：苯基、单环的5-或6-元杂芳基、C3-C6环烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10的烷氧基其中R10是C1-C5烷基；或R2与R9一起和连接它们的原子形成饱和的五元环；R3选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C6烷基其中该C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：苯基、单环的5-或6-元杂芳基、C3-C6环烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10的烷氧基其中R10是C1-C5烷基；R4和R5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氟、氯、羟基以及具有形式-OR10的烷氧基其中该C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：苯基、单环的5-或6-元杂芳基、C3-C6环烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10的烷氧基其中R10是C1-C5烷基；R6和R7彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C6烷基其中该C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：C3-C6环烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10的烷氧基其中R10是C1-C5烷基；R8和R9彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C6烷基其中当R9是C1-C6烷基时，R9可以与R2形成饱和的脂肪族五元环其中该C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：C3-C6环烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10的烷氧基其中R10是C1-C5烷基；以及化合物I的药学上可接受的酸加成盐、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的对应的对映异构体和/或旋光异构体，以及化合物I的多晶型形式连同化合物I的互变异构形式。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H或-CH3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6和R7中的至少一个是H。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R6和R7两者...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·凯勒，L·K·拉斯马森，M·朗戈尔德，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK