注射用水溶性维生素组合物和质控方法技术

本发明专利技术涉及注射用水溶性维生素组合物和质控方法。具体地说，本发明专利技术涉及注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂的组合物进行质量控制的方法，所述组合物中包含以下重量配比的组分：硝酸硫胺2.8～3.4mg、烟酰胺36～44mg、盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、泛酸钠14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、维生素C钠102～124mg、生物素54～66ug、叶酸0.36～0.44mg、4.5～6.0ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg、甘氨酸250～350mg、乙二胺四醋酸二钠0.3～0.7mg。本发明专利技术还涉及所述组合物。本发明专利技术提供的方法具有如说明书所述优异效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药工程
，具体地说，涉及一种注射用水溶性维生素粉针剂药物组合物以及其质控方法，特别是涉及一种包含B族维生素的注射用水溶性维生素粉针剂药物组合物以及其质控方法。
技术介绍
维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点：①维生素均以维生素原(维生素前体)的形式存在于食物中。②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节。③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得。④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克(mg)或微克(μg)计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质3大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。有些维生素如B6和K等能由动物肠道内的细菌合成，合成量可满足动物的需要。动物细胞可将色氨酸转变成烟酸(一种B族维生素)，但生成量不敷需要；维生素C除灵长类(包括人类)及豚鼠以外，其他动物都可以自身合成。植物和多数微生物都能自己合成维生素，不必由体外供给。许多维生素是辅基或辅酶的组成部分。维生素是人和动物营养、生长所必需的某些少量有机化合物，对机体的新陈代谢、生长、发育、健康有极重要作用。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生理机能障碍而发生某种疾病。维生素是人体代谢中必不可少的有机化合物。人体犹如一座极为复杂的化工厂，不断地进行着各种生化反应。其反应与酶的催化作用有密切关系。酶要产生活性，必须有辅酶参加。已知许多维生素是酶的辅酶或者是辅酶的组成分子。因此，维生素是维持和调节机体正常代谢的重要物质。可以认为，最好的维生素是以“生物活性物质”的形式，存在于人体组织中。维生素的发现是20世纪的伟大发现之一。1897年，艾克曼(ChrIstIan EIjkman)在爪哇发现只吃精磨的白米即可患脚气病，未经碾磨的糙米能治疗这种病。并发现可治脚气病的物质能用水或酒精提取，当时称这种物质为“水溶性B”。1906年证明食物中含有除蛋白质、脂类、碳水化合物、无机盐和水以外的“辅助因素”，其量很小，但为动物生长所必需。1911年卡西米尔·冯克(KazImIerzFunk)鉴定出在糙米中能对抗脚气病的物质是胺类(一类含氮的化合物)，它是维持生命所必需的，所以建议命名为“VItamIne”。即VItal(生命的)amIne(胺)，中文意思为“生命胺”。以后陆续发现许多维生素，它们的化学性质不同，生理功能不同，也发现许多维生素根本不含胺，不含氮，但丰克的命名延续使用下来了，只是将最后字母“e”去掉。最初发现的维生素B后来证实为维生素B复合体，经提纯分离发现，是几种物质，只是性质和在食品中的分布类似，且多数为辅酶。有的供给量须彼此平衡，如维生素B1、B2和PP，否则可影响生理作用。维生素B复合体包括：泛酸、烟酸、生物素、叶酸、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、吡哆醇(维生素B6)和氰钴胺(维生素B12)。有人也将胆碱、肌醇、对氨基苯酸(对氨基苯甲酸)、肉毒碱、硫辛酸包括在B复合体内。维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12等)及维生素C。例如，现有临床上使用的注射用脂溶性维生素I粉针剂，其典型的配比为(例如1瓶量或半瓶量)：310～415μg维生素A、4.5～6.0μg维生素D2、2.9～3.5mg维生素E、90～120μg维生素K1；或者其典型的配比为(例如2瓶量或1瓶量)：690μg维生素A、10μg维生素D2、6.4mg维生素E、200μg维生素K1。还例如，现有临床上使用的注射用脂溶性维生素II粉针剂，其典型的配比为(例如1瓶量或半瓶量)：445～595μg维生素A、2.25～3.00μg维生素D2、4.1～5.0mg维生素E、67.5～90.0μg维生素K1；或者其典型的配比为(例如1瓶量或半瓶量)：495μg维生素A、2.5μg维生素D2、4.55mg维生素E、75μg维生素K1；或者其典型的配比为(例如2瓶量或1瓶量)：990μg维生素A、5μg维生素D2、9.1mg维生素E、150μg维生素K1。再例如，现有临床上使用的注射用水溶性维生素粉针剂，其每1瓶中含：硝酸硫胺2.8～3.4mg、烟酰胺36～44mg、盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、泛酸钠14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、维生素C钠102～124mg、生物素54～66ug、叶酸0.36～0.44mg、4.5～6.0ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg。胃肠外营养(Parenteral nutrItIon，PN)广泛用于多种疾病的治疗和手术期病人的营养支持，维生素作为新陈代谢的重要辅助因子，是胃肠外营养的主要成分。临床主要用于由于手术、大面积烧伤、骨 折及其他外伤、严重性感染症以及昏迷状态等原因不能进食，需经胃肠外摄取营养的患者。注射用水溶性维生素粉针剂中的各活性物质是肠外营养不可缺少的组成部分之一，用以满足成人和儿童每日对水溶性维生素的生理需要。由于注射用水溶性维生素粉针剂中的各活性物质存在稳定性不足的问题，并且成分复杂，其质量控制方法给本领域技术人员带来了巨大挑战。因此，本领域仍然期待有新的方法以便有效地对注射用水溶性维生素粉针剂的质量进行控制。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种具有优异性能的质量控制方法以便有效地对注射用水溶性维生素粉针剂的质量进行控制。本专利技术人出人意料地发现，当使用本专利技术方法时，可以有效地改进产品的质控方法。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含以下重量配比的组分：硝酸硫胺2.8～3.4mg、烟酰胺36～44mg、盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、泛酸钠14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、维生素C钠102～124mg、生物素54～66ug、叶酸0.36～0.44mg、4.5～6.0ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg、甘氨酸250～350mg、乙二胺四醋酸二钠0.3～0.7mg。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中包含以下重量配比的组分：硝酸硫胺2.9～3.4mg、烟酰胺39～43mg、盐酸吡哆辛4.7～5.3mg、泛酸钠15.5～17.5mg、核黄素磷酸钠4.8～5.3mg、维生素C钠110～123mg、生物素58～65ug、叶酸0.38～0.43mg、5.0～5.9ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.45～0.60mg、甘氨酸275～325mg、乙二胺四醋酸二钠0.4～0.6mg。根据本专利技术第一本文档来自技高网...

【技术保护点】
对注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂的组合物进行质量控制的方法，所述组合物中包含以下重量配比的组分：硝酸硫胺2.8～3.4mg、烟酰胺36～44mg、盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、泛酸钠14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、维生素C钠102～124mg、生物素54～66ug、叶酸0.36～0.44mg、4.5～6.0ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg、甘氨酸250～350mg、乙二胺四醋酸二钠0.3～0.7mg；该方法包括对所述注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂的组合物进行酸度检查、干燥失重检查、溶解度检查、细菌内毒素检查、无菌检查、装量差异检查、可见异物检查、不溶性微粒检查。

【技术特征摘要】
1.对注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂的组合物进行质量控制的方法，所述组合物中包含以下重量配比的组分：硝酸硫胺2.8～3.4mg、烟酰胺36～44mg、盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、泛酸钠14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、维生素C钠102～124mg、生物素54～66ug、叶酸0.36～0.44mg、4.5～6.0ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg、甘氨酸250～350mg、乙二胺四醋酸二钠0.3～0.7mg；该方法包括对所述注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂的组合物进行酸度检查、干燥失重检查、溶解度检查、细菌内毒素检查、无菌检查、装量差异检查、可见异物检查、不溶性微粒检查。2.根据权利要求1的方法，其中：所述的酸度检查操作过程为：取供试品3瓶，加新沸冷水30ml溶解后，置50ml烧杯中，混匀，在校准后的pH计上测定；所述的干燥失重检查操作过程为：取在80℃减压干燥至恒重的空称瓶，精密称定瓶重(M1)，向瓶中加入供试品(精密称定供试品1.0g)，称重(M2)；以五氧化二磷为干燥剂，在电热真空干燥箱80℃减压干燥4小时，称重(M3)；按下式计算减失重量：所述的溶解度检查操作过程为：取供试品1瓶，加入10ml注射用水，观察是否能10分钟内完全溶解。3.根据权利要求1的方法，其中：所述的细菌内毒素检查操作过程为：供试液的配制：取供试品1瓶，加细菌内毒素检查用水5ml溶解并稀释，混匀，取0.5ml置试管中加细菌内毒素检查用水2ml混匀，即得；供试液(1)的配制：取供试液0.5ml至试管中，加细菌内毒素检查用水0.5ml稀释，混匀，即得；细菌内毒素工作标准对照液的配制：取10EU/支细菌内毒素工作标准品1支，加细菌内毒素检查用水5ml，稀释成2.0EU/ml的细菌内毒素工作标准对照液；精密取0.5ml，加细菌内毒素检查用水0.5ml，稀释成1.0EU/ml的细菌内毒素工作标准对照液；供试品阳性对照液的配制：取2.0EU/ml细菌内毒素工作标准对照液0.5ml，加供试液0.5ml，稀释成1.0EU/ml的供试品阳性对照液；鲎试剂溶液的配制：取鲎试剂8支，加细菌内毒素检查用水0.8ml，混匀，即得；按照下表加样：将试管内溶液轻轻混匀，立即封闭管口，垂直放入37±1°恒温仪中，保温60分钟±2分钟后，将试管从恒温仪中轻轻取出，缓缓倒转180°；结果判断：样品管、阴性对照管为阴性，阳性对照管、供试品阳性对照管为阳性，即每瓶中含细菌内毒素量不超过25EU，此时判为符合规定，否则不符合规定；所述的无菌检查操作过程为：沉降菌测定：取3个胰酪大豆胨琼脂培养基平皿，放置在操作台左、中、右三个点，考察工作台面菌落数；考察方案为：①实验时间大于4小时，考察时间为4小时，②实验时间小于4小时，考察时间为实验全过程；考察完毕，将沉降菌考察平皿和阴性对照平皿置30℃～35℃培养3天，观察菌落并计数；操作台平均菌落数应小于1个；菌液制备：用0.9％氯化钠溶液10倍稀释金黄色葡萄球菌至每1ml中小于100cfu的菌液；分别取菌液1ml，加入2个平皿中，每皿倾注15～20ml胰酪大豆胨琼脂培养基，混匀，凝固后置30℃～35℃培养72h，观察菌落并计数；金黄色葡萄球菌液的平均菌落数应小于100cfu；供试品制备：取供试品60支，用300ml 0.1％灭菌蛋白胨溶液边溶解，边注入集菌器，过滤，分别将硫乙醇酸盐流体培养基200ml和胰酪大豆胨液体培养基100ml注入相应滤筒内；2筒加硫乙醇酸盐流体培养基，另一筒加胰酪大豆胨液体培养基，每筒100ml；供试品阳性对照制备：将一筒硫乙醇酸盐流体培养基转入阳性接种室，接种1ml金黄色葡萄球菌液，小于100cfu的菌液；供试品阴性对照制备：以无菌操作注入300ml的0.1％灭菌蛋白胨溶液至集菌器，过滤，去除一个集菌管，其余两管分别注入硫乙醇酸盐流体培养基100ml和胰酪大豆胨液体培养基100ml；实验完毕后，将硫乙醇酸盐流体培养基置30℃～35℃培养，胰酪大豆胨液体培养基置20℃～25℃培养；阳性对照培养72h，供试品培养14天，逐日观察实验结果并记录；结果判断：阳性对照管72h内应生长良好，阴性对照管无菌生长，供试品管无菌生长，满足此结果判为符合规定，否则不符合规定。4.根据权利要求1的方法，其中：所述的装量差异检查操作过程为：取供试品5瓶，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇擦净，干燥，开 启内塞时要小心，使容器内外气压平衡，盖紧后精密称定重量。倾出内容物，用水洗净后再用乙醇淌洗；待晾干后称取每瓶重量，求出每瓶的装量与平均装量；所述的可见异物检查操作过程为：取供试品5瓶，分别加经0.45um微孔滤膜过滤的纯化水5ml溶解，在澄明度检测仪上2000～3000lx照度下，手持供试品颈部，轻轻旋转和翻转容器，避免产生气泡，使药液中可能存在的可见异物悬浮，分别在黑色和白色背景下目视检查；所述的不溶性微粒检查操作过程为：取供试品4瓶，每瓶加微粒检查用水10ml溶解，摇匀，合并溶液，静置2分钟或适当时间脱气泡后在不溶性微粒检测仪上检测。5.根据权利要求1的方法，该方法还包括对所述注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂的组合物中的烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠进行含量测定，包括以下操作：色谱条件与系统适用性试验：用氨基键合多孔硅胶为填料；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(27：73)用10％盐酸溶液调节pH为5.3的溶液为流动相，流速：烟酰胺组1.0ml/min，核黄素磷酸钠1.5ml/min，检测波长：烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠为214nm；核黄素磷酸钠用荧光检测λEX＝445nm、λEM＝520nm；各组分的分离度应大于1.5；测定法：供试品溶液：临用新制；取装量差异检查中的内容物约2瓶重量，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试...

【专利技术属性】
技术研发人员：方专，陈娟，吴国庆，张莲莲，伍隆霞，赵东明，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51