用于治疗眼部疾病的组合物和方法技术

公开了用于治疗眼部疾病或病况的方法，特别是视网膜病变，眼部水肿和眼部新生血管。这些疾病或病况的非限制性实例包括糖尿病性黄斑水肿，老年性黄斑变性(湿性或干性)，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉阻塞(中央或分支)，眼外伤，手术引起的水肿，手术引起的新生血管形成，黄斑囊样水肿，眼缺血，葡萄膜炎，等等。这些疾病或病况的特征在于眼血管的变化，其是进行性或非进行性的，是急性疾病或病况或慢性疾病或病况的结果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求来自2014年1月23日提交的美国临时专利申请号61/930,811的优先权，其在此全文引入作为参考。1
公开了用于治疗眼睛疾病或病况的方法，特别是视网膜病变，眼部水肿和眼部新生血管。这些疾病或病况的非限制性实例包括糖尿病性黄斑水肿，老年性黄斑变性(湿性或干性)，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉阻塞(中央或分支)，眼外伤，手术引起的水肿，手术引起的新生血管形成，黄斑囊样水肿，眼缺血，葡萄膜炎，等等。这些疾病或病况的特征在于眼血管的变化，其是进行性或非进行性的，是急性疾病或病况或慢性疾病或病况的结果。2技术背景眼睛包含几个结构和功能不同的血管床，其给眼睛提供维护视力的关键元件。这些血管床包括分别提供视网膜内部和外部部分的视网膜和脉络膜脉管和位于角膜外围的角膜缘脉管。削弱这些血管床的正常结构和功能的损伤和疾病是视力障碍和失明的主要原因之一。例如，糖尿病性视网膜病变是影响视网膜血管的最常见疾病，是美国劳动年龄人口视力减退的首要原因。损伤或疾病继发的角膜血管形成是另一类导致视力严重受损的眼血管疾病。黄斑变性是一种一般性的医学术语，适用于涉及由在视网膜中心的黄色黄斑区的细胞和组织变性导致的视力逐渐丧失或缺损的若干疾病综合症的任何一种。黄斑变性通常表征为两种类型之一，非渗出性(干性)或渗出(湿性)。虽然这两种类型都是双侧的和进行性的，但是每种类型可能反映了不同的病理过程。老年性黄斑变性(AMD)的湿性形式是脉络膜新生血管形成的最常见形式和老年人失明的首要原因。AMD影响了数百万60岁以上的美国人，并且是老年人新发失明的首要原因。脉络膜新生血管膜(CNVM)是有关多种视网膜疾病的问题，但最通常与老年性黄斑变性最相关。患有CNVM，从脉络膜(刚好位于视网膜下方的血管丰富的组织层)产生的异常血管长大通过视网膜层。这些新血管非常脆弱，容易破裂，引起血液和流体到视网膜的各层内汇集。糖尿病是由胰腺不能产生胰岛素，或不能使用所产生的胰岛素导致的代谢疾病。最常见类型的糖尿病是1型糖尿病(通常被称为幼年发病型糖尿病)和2型糖尿病(通常称为成人发病型糖尿病)。1型糖尿病是身体由于胰岛素产生细胞的损失而不能产生胰岛素糖尿病的结果，并且目前要求患者注射胰岛素。2型糖尿病通常是胰岛素抵抗的结果，其是一种细胞不能正常使用胰岛素的病况。2型糖尿病也有胰岛素缺乏的部分。糖尿病是大量疾病状况的直接原因，包括眼睛的病况或疾病，包括糖尿病性视网膜病(DR)和糖尿病性黄斑水肿(DME)，其是在大多数发达国家视力丧失和失明的主要原因。全球越来越多的糖尿病患者表明DR和DME将继续是多年来视力减退及相关功能障碍的主要原因。糖尿病性视网膜病变是由眼睛(视网膜)后部光敏感组织的血管的损伤导致的糖尿病并发症。起初，糖尿病性视网膜病变可能导致没有症状或只有轻微的视力问题。然而，最终糖尿病性视网膜病可能导致失明。糖尿病视网膜病变可在任何患有1型糖尿病或2型糖尿病的人身上发展。在其最初阶段，在非增殖性视网膜病变中，微动脉瘤在视网膜的微小血管中发生。随着病情的发展，更多这些血管变得损坏或堵塞，视网膜的这些区域对局部组织发送信号，以为了营养而生长新血管。这个阶段被称为增殖性视网膜病变。新血管沿着视网膜和沿着填充眼睛内部的清晰玻璃体凝胶表面生长。这些血管自身不引起症状或视力丧失。然而，它们具有薄的易碎的壁，如果没有及时治疗，这些新血管可渗漏血液(全血或其一些成分)，这可能会导致严重的视力丧失，甚至失明。此外，流体可渗漏到黄斑中心，其是发生强烈的、直接的视力的眼睛部分。流体和相关蛋白开始沉积在黄斑上或黄斑下，膨胀，而患者的中心视力变得扭曲。这种情况被称为黄斑水肿。它可以发生在糖尿病性视网膜病变的任何阶段，但它更可能随着病情的发展而发生。大约一半患有增殖性视网膜病变的人也有黄斑水肿。葡萄膜炎是其中葡萄膜发炎的病症。眼睛的形状很象一个网球，内部镂空，具有包围中心腔的三个不同的组织层。最外层是巩膜(眼睛的白色层)，最内层是视网膜。巩膜和视网膜之间的中间层称为葡萄膜。葡萄膜含有许多血管，滋润眼睛。葡萄膜炎的并发症包括青光眼、白内障或新血管形成(血管新生)。对于渗出性(湿性)黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管膜、和葡萄膜炎或创伤的并发症的目前可获得的干预措施包括激光光凝疗法、低剂量辐射(远距)和手术切除新生血管膜(玻璃体切除术)。激光治疗已有限地成功，选出的最初应答激光治疗的脉络膜新生血管膜有很高的疾病复发率。还存在由激光治疗导致的视力潜在损失。低剂量辐射一直无效地被应用于诱导脉络膜新生血管的退化。最近，血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂兰尼单抗和pegaptinib已被批准用于老年性黄斑变性。视网膜静脉阻塞(RVO)是糖尿病性视网膜病变后最常见的视网膜血管疾病。根据视网膜静脉管道的实际阻塞区域，它被概括分类为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，半球视网膜静脉阻塞(HRVO)，或视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。已经观察到这些类别的每一个都具有两个亚型。一般RVO的表现是具有不同的无痛视力丧失并任意组合眼底发现，包括视网膜血管迂曲、视网膜出血(点状和火焰状)、棉絮斑、视盘水肿和黄斑水肿。在CRVO中，视网膜出血将在眼底的所有四个象限中发现，而其被限制在HRVO的眼底半球上部或下部。在BRVO中，出血在很大程度上局限于闭塞视网膜分支静脉排出的区域。性黄斑水肿或缺血后继发视力减退。缺氧诱导因子(HIF)是对缺氧应答关键性调节的转录因子。响应于低氧条件下，即，在细胞环境中氧水平减少，HIF上调几个靶基因的转录，包括血管内皮生长因子(VEGF)。HIF是包含α和β亚基的异源双链。β亚基通常过量存在且不依赖于氧张力，而HIFα亚基仅在低氧条件下的细胞中可检测到。在这方面，HIFα的积累主要是由称为HIF脯氨酰羟化酶的脯氨酰羟化酶家族对两个脯氨酸残基羟基化进行调节，其中一个或两个脯氨酸残基的羟基化导致HIFα的快速降解。因此，HIF脯氨酰羟化酶的抑制导致HIFα的稳定和累积(即，HIF-α的降解被减少)，由此导致可用于形成HIF异二聚体的HIFα的量增加和目标基因的上调，如VEGF。相反，脯氨酰羟化酶的活化导致HIFα的不稳定(即，HIF-α的降解增加)，由此导致可用于形成HIF异二聚体的HIFα的量降低和目标基因的下调，如VEGF。新的一类脯氨酰羟化酶调节剂及其在治疗或预防通过调节缺氧-诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶进行缓解的疾病中的应用描述于美国专利号7,811,595，其在此全文引入作为参考。这些脯氨酰羟化酶抑制剂的合成描述于美国专利公开号2012/0309977，其在此全文引入作为参考。3专利技术概述本文提供了用于治疗和/或预防眼部疾病或病况的方法，例如本文提供的那些，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药具有式(I)结构的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R和R1各自独立地为：(i)氢(ii)取代或未取代的苯基；或(iii)取代或未取代的杂芳基；所述取代基选自：(i)C1-C4烷基；(ii)C3-C4环烷基；(iii)C1-C4烷氧基；(iv)C3-C4环烷氧基；(v)C1-C4卤烷基；(vi)C3-C4卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药具有式(I)结构的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R和R1各自独立地为：(i)氢(ii)取代或未取代的苯基；或(iii)取代或未取代的杂芳基；所述取代基选自：(i)C1‑C4烷基；(ii)C3‑C4环烷基；(iii)C1‑C4烷氧基；(iv)C3‑C4环烷氧基；(v)C1‑C4卤烷基；(vi)C3‑C4卤环烷基；(vii)卤素；(viii)氰；(ix)NHC(O)R4；(x)C(O)NR5aR5b；和(xi)杂芳基；或(xii)两个取代基共同形成具有5‑7个原子的稠环；R4是C1‑C4烷基或C3‑C4环烷基；R5a和R5b各自独立地选自：(i)氢；(ii)C1‑C4烷基；(iii)C3‑C4环烷基；或(iv)R5a和R5b共同形成具有3‑7个原子的环；R2选自：(i)OR6(ii)NR7aR7b；且R6选自氢和C1‑C4烷基或C3‑C4环烷基；R7a和R7b各自独立地选自：(i)氢；(ii)C1‑C4烷基或C3‑C4环烷基；或(iii)R7a和R7b共同形成具有3‑7个原子的环；R3选自氢、甲基和乙基；L是连接单元，其具有结构‑[C(R8aR8b)]n‑R8a和R8b各自独立地选自氢、甲基和乙基；n是1‑3的整数；和R9选自氢和甲基，其中眼部疾病或病况是选择下述组的病况：辐射性视网膜病变，老年性黄斑变性早期老年性黄斑变性，中期老年性黄斑变性，晚期老年性黄斑变性，湿性(渗出性)老年性黄斑变性，黄斑变性相关特定基因型，癌症，脉络膜黑色素瘤，镰状细胞视网膜病变，视网膜下新生血管，脉络膜新生血管，1型脉络膜新生血管，2型脉络膜新生血管，3型脉络膜新生血管，黄斑水肿，黄斑囊样水肿，糖尿病性黄斑水肿，眼部水肿，青光眼，新生血管性青光眼，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，视网膜劈裂症，视网膜毛细管闭塞，视网膜血管瘤增生，玻璃体出血，视网膜新生血管，息肉状脉络膜血管病变，近中心凹息肉状脉络膜血管病变，中心凹下息肉状脉络膜血管病变，玻璃体黄斑粘连，地图状萎缩，视网膜缺氧，病理性近视，调节异常性准炎症，慢性炎症，老化眼睛的慢性创伤愈合环境，颈动脉海绵窦瘘，先天性闭塞小动脉炎，鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，色素失调症，色素性视网膜炎，快速抗药反应，和缘干细胞缺陷症。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.23 US 61/930,8111.一种用于治疗眼部疾病或病况的方法，包括对患有眼部疾病或病况的患者给药具有式(I)结构的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R和R1各自独立地为：(i)氢(ii)取代或未取代的苯基；或(iii)取代或未取代的杂芳基；所述取代基选自：(i)C1-C4烷基；(ii)C3-C4环烷基；(iii)C1-C4烷氧基；(iv)C3-C4环烷氧基；(v)C1-C4卤烷基；(vi)C3-C4卤环烷基；(vii)卤素；(viii)氰；(ix)NHC(O)R4；(x)C(O)NR5aR5b；和(xi)杂芳基；或(xii)两个取代基共同形成具有5-7个原子的稠环；R4是C1-C4烷基或C3-C4环烷基；R5a和R5b各自独立地选自：(i)氢；(ii)C1-C4烷基；(iii)C3-C4环烷基；或(iv)R5a和R5b共同形成具有3-7个原子的环；R2选自：(i)OR6(ii)NR7aR7b；且R6选自氢和C1-C4烷基或C3-C4环烷基；R7a和R7b各自独立地选自：(i)氢；(ii)C1-C4烷基或C3-C4环烷基；或(iii)R7a和R7b共同形成具有3-7个原子的环；R3选自氢、甲基和乙基；L是连接单元，其具有结构-[C(R8aR8b)]n-R8a和R8b各自独立地选自氢、甲基和乙基；n是1-3的整数；和R9选自氢和甲基，其中眼部疾病或病况是选择下述组的病况：辐射性视网膜病变，老年性黄斑变性早期老年性黄斑变性，中期老年性黄斑变性，晚期老年性黄斑变性，湿性(渗出性)老年性黄斑变性，黄斑变性相关特定基因型，癌症，脉络膜黑色素瘤，镰状细胞视网膜病变，视网膜下新生血管，脉络膜新生血管，1型脉络膜新生血管，2型脉络膜新生血管，3型脉络膜新生血管，黄斑水肿，黄斑囊样水肿，糖尿病性黄斑水肿，眼部水肿，青光眼，新生血管性青光眼，手术引起的水肿，手术引起的新生血管，视网膜劈裂症，视网膜毛细管闭塞，视网膜血管瘤增生，玻璃体出血，视网膜新生血管，息肉状脉络膜血管病变，近中心凹息肉状脉络膜血管病变，中心凹下息肉状脉络膜血管病变，玻璃体黄斑粘连，地图状萎缩，视网膜缺氧，病理性近视，调节异常性准炎症，慢性炎症，老化眼睛的慢性创伤愈合环境，颈动脉海绵窦瘘，先天性闭塞小动脉炎，鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，色素失调症，色素性视网膜炎，快速抗药反应，和缘干细...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·戴利，罗伯特·塞尔维茨，
申请(专利权)人：阿克比治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US