吡美莫司的纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种吡美莫司异构体1含量低的纯化方法，包括步骤：将含有异构体1和异构体2的吡美莫司与溶剂A混合溶解，得到吡美莫司溶解液；过滤收集滤液；将滤液与溶剂B混合；搅拌降温直到白色结晶析出；过滤白色结晶物，去除母液；用溶剂A与溶剂B混合液洗涤白色结晶物、烘干，得到的白色粉末，即为相对于纯化前吡美莫司中吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量降低的吡美莫司。与现有技术相比，本发明专利技术技术方案降低了吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量；提高了吡美莫司的含量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及吡美莫司的纯化方法。
技术介绍
吡美莫司，Pimecrolimus【商品名】Elidel，分子量810.47，分子式C43H68CINO11，为新一代免疫抑制类药物。主要用做免疫抑制药物和特应性皮炎的治疗药物，作为抗关节炎药物治疗胃肠道炎症药物即将进入临床实验。吡美莫司是大环内酯类抗菌药物子囊霉素(Ascomycin，FK520)的一种衍生物，由瑞士诺华公司开发，于2002年在英国首先上市；国内目前尚未有厂家生产。在申请号为200580041024.0专利技术专利中，公开了一种从子囊霉素制备吡美莫司的方法，但是该申请文件用柱色法谱纯化吡美莫司，其中纯度指最终含异构体总纯度，并未指明能有效降低吡美莫司吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2的含量。在范丹的《吡美莫司的研究-合成工艺、分离纯化、结构鉴定》(2010年硕士学位论文)一文中描述过经柱层析、结晶提纯后得到产物的纯度达到95％以上吡美莫司。但是吡美莫司在该纯化方法下得到的吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量会偏大，约为1％～5％左右。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种吡美莫司异构体1与吡美莫司异构体2含量低的吡美莫司的纯化方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种吡美莫司的纯化方法，包括以下步骤：1)将含有异构体1和异构体2的吡美莫司与溶剂A混合，加热溶解，得到吡美莫司溶解液，所述溶剂A为丙酮、乙腈、丁酮、甲醇或乙醇，得到吡美莫司溶解液；2)过滤步骤1)所得吡美莫司溶解液，收集滤液；3)向步骤2)得到的滤液中滴加溶剂B，得到混合液，所述溶剂B为正己烷、环己烷、石油醚或正庚烷；滴加溶剂B的速度要慢，会造成局部过饱和导致样品析出。滴加速度以不会造成局部过饱和导致样品析出为宜。4)将混合液加热到50至65℃，搅拌3至5分钟，停止加热，继续搅拌并降温结晶，析出白色结晶物；因为吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2的构型不稳定，本专利技术采用先提高温度溶解然后缓慢降温结晶的方式降低吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2的含量，其主要原理就是通过缓慢降温方式，使得吡美莫司中间态构型吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2发生转化翻转到吡美莫司主构型。5)过滤步骤4)中白色结晶物，去除母液；6)用溶剂A与溶剂B混合液洗涤步骤5)中的白色结晶物，烘干，得到的白色粉末，即为相对于纯化前吡美莫司中吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量降低的吡美莫司。优选地，所述吡美莫司的纯化方法，步骤1)中溶解温度控制在50至65℃。优选地，所述吡美莫司的纯化方法，步骤1)中加热方式为油浴加热。油可以选择二甲基硅油。优选地，所述吡美莫司的纯化方法，步骤1)步骤1)中吡美莫司与溶剂A的重量比为1:6至1:10。优选地，所述吡美莫司的纯化方法，步骤1)中溶剂A与步骤3)中溶剂B的体积比为1:3至1:5。优选地，所述吡美莫司的纯化方法，步骤4)中降温速率为4℃/小时至7℃/小时。优选地，所述吡美莫司的纯化方法，步骤4)中结晶温度最后保持为30至32℃。实验中，保持此温度结晶2小时左右。将结晶温度最后保持在30℃左右纯化效果最好，因为温度过高和过低，都会导致异构体1、2含量偏高。优选地，所述吡美莫司的纯化方法，步骤6)混合液中溶剂A与溶剂B的体积比为1:3至1:5。附图说明图1为吡美莫司与吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2互变转化的示意图。图2为纯化前吡美莫司HPLC的色谱图。图3为经过本专利技术纯化方法后吡美莫司HPLC的色谱图。具体实施方式为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施方式并配合附图详予说明。图1为吡美莫司与吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2互变转化的示意图。吡美莫司属于大环内酯类化合物，空间结构上受结构化学中分子立体构型的性质影响，空间排布优选以反式异构体为主要的原型化合物结构存在，由于在生产过程中溶剂极化等因素，尤其用到醇类等质子性溶剂，六元环结构在有质子性溶剂及水分子溶液氢键效应作用下部分开环然后闭环结构产生互变异构的顺式异构体，生产工艺中控制结晶条件可以有效的控制互变异构体往空间结构能量较低的反式异构体形式原型化合物存在。实施例1本实施例的具体工艺方法如下：1)将含有异构体1和异构体2的吡美莫司与溶剂A丙酮混合，油浴加热到50℃溶解，得到吡美莫司溶解液，吡美莫司与溶剂A丙酮的重量比为1:10；2)过滤步骤1)所得吡美莫司溶解液，收集滤液；3)向步骤2)得到的滤液中滴加溶剂B正己烷，得到混合液；步骤1)中溶剂A丙酮与步骤3)中溶剂B正己烷的体积比为1:3。4)将混合液加热到50℃，搅拌5分钟，停止加热，继续搅拌，以降温速率为7℃/小时降温，温度降到30℃并保持此温度结晶，保持此温度结晶2小时，析出白色结晶物；5)过滤步骤4)中白色结晶物，去除母液；6)溶剂A丙酮、与溶剂B正己烷、混合液洗涤步骤5)中的白色结晶物，溶剂A丙酮、与溶剂B正己烷、的体积比为1:3；烘干，得到的白色粉末，即为相对于纯化前吡美莫司中吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量降低的吡美莫司。实施例2本实施例的具体工艺方法如下：1)将含有异构体1和异构体2的吡美莫司与溶剂A乙腈混合，油浴加热到50至65℃溶解，得到吡美莫司溶解液，吡美莫司与溶剂A乙腈的重量比为1:6；2)过滤步骤1)所得吡美莫司溶解液，收集滤液；3)向步骤2)得到的滤液中滴加溶剂B环己烷，得到混合液；步骤1)中溶剂A乙腈与步骤3)中溶剂B环己烷的体积比为1:5。4)将混合液加热到65℃，搅拌3分钟，停止加热，继续搅拌，以降温速率为4℃/小时降温，温度降到32℃并保持此温度结晶，保持此温度结晶2小时，析出白色结晶物；5)过滤步骤4)中白色结晶物，去除母液；6)溶剂A乙腈与溶剂B环己烷混合液洗涤步骤5)中的白色结晶物，溶剂A乙腈与溶剂B环己烷的体积比为1:5；烘干，得到的白色粉末，即为相对于纯化前吡美莫司中吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量降低的吡美莫司。实施例3本实施例的具体工艺方法如下：1)将含有异构体1和异构体2的吡美莫司与溶剂A丁酮混合，油浴加热到55℃溶解，得到吡美莫司溶解液，吡美莫司与溶剂A丁酮的重量比为1:9；2)过滤步骤1)所得吡美莫司溶解液，收集滤液；3)向步骤2)得到的滤液中滴加溶剂B石油醚，得到混合液；步骤1)中溶剂A丁酮与步骤3)中溶剂B石油醚的体积比为1:3.5。4)将混合液加热到55℃，搅拌4分钟，停止加热，继续搅拌，以降温速率为6℃/小时降温，温度降到30.5℃并保持此温度结晶，保持此温度结晶2小时，析出白色结晶物；5)过滤步骤4)中白色结晶物，去除母液；6)溶剂A丁酮与溶剂B石油醚混合液洗涤步骤5)中的白色结晶物，溶剂A丁酮与溶剂B石油醚的体积比为1:3.5；烘干，得到的白色粉末，即为相对于纯化前吡美莫司中吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量降低的吡美莫司。实施例4本实施例的具体工艺方法如下：1)将含有异构体1和异构体2的吡美莫司与溶剂A甲醇混合，油浴加热到60℃溶解，得到吡美莫司溶解液，吡美莫司与溶剂A甲醇的重量比为1:7；2)过滤步骤1)所得吡美莫司溶解液，收集滤液；3)向步骤2)得到的滤液中滴加溶剂B正庚烷，得到混合液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡美莫司的纯化方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：1)将含有异构体1和异构体2的吡美莫司与溶剂A混合，加热溶解，得到吡美莫司溶解液，所述溶剂A为丙酮、乙腈、丁酮、甲醇或乙醇，得到吡美莫司溶解液；2)过滤步骤1)所得吡美莫司溶解液，收集滤液；3)向步骤2)得到的滤液中滴加溶剂B，得到混合液，所述溶剂B为正己烷、环己烷、石油醚或正庚烷；4)将混合液加热到50至65℃，搅拌3至5分钟，停止加热，继续搅拌并降温结晶，析出白色结晶物；5)过滤步骤4)中白色结晶物，去除母液；6)用溶剂A与溶剂B混合液洗涤步骤5)中的白色结晶物，烘干，得到的白色粉末，即为相对于纯化前吡美莫司中吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量降低的吡美莫司。

【技术特征摘要】
1.一种吡美莫司的纯化方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：1)将含有异构体1和异构体2的吡美莫司与溶剂A混合，加热溶解，得到吡美莫司溶解液，所述溶剂A为丙酮、乙腈、丁酮、甲醇或乙醇，得到吡美莫司溶解液；2)过滤步骤1)所得吡美莫司溶解液，收集滤液；3)向步骤2)得到的滤液中滴加溶剂B，得到混合液，所述溶剂B为正己烷、环己烷、石油醚或正庚烷；4)将混合液加热到50至65℃，搅拌3至5分钟，停止加热，继续搅拌并降温结晶，析出白色结晶物；5)过滤步骤4)中白色结晶物，去除母液；6)用溶剂A与溶剂B混合液洗涤步骤5)中的白色结晶物，烘干，得到的白色粉末，即为相对于纯化前吡美莫司中吡美莫司异构体1、吡美莫司异构体2含量降低的吡美莫司。2.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄鸿，乐占线，黄楷，陈秀明，洪秀清，徐兰，张祝兰，连云阳，郑卫，
申请(专利权)人：福建省微生物研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35