一种抗癌药物地西他滨的制备方法技术

本发明专利技术公开了抗癌药物地西他滨的制备方法，该方法包括：1)将1‑氯‑2‑脱氧‑D‑呋喃核糖、二氯化钯、(S)‑(‑)‑1,1’‑联萘‑2,2’‑双二(3,5‑二甲苯基)膦加入到DMF中，45～60℃搅拌混合1‑2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1‑氯‑2‑脱氧‑D‑呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，将2,4‑双三甲基硅基‑S‑三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30‑40℃搅拌反应6‑8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。本发明专利技术的制备地西他滨的方法有效提高了β产物选择性以及地西他滨的收率，为制备地西他滨提供了新的途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗癌药物地西他滨的制备方法。
技术介绍
地西他滨(Decitabine)，化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2-(1H)-酮，具体结构如下式为地西他滨是一种特异性DNA甲基化转移酶抑制剂，由美国SuperGen公司研制，后来改公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药品公司，2006年在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)。2012年9月，欧盟委员会批准地西他滨用于新诊原发性或继发性急性髓系白血病(AML)老年患者(≥65岁)的治疗。目前，关于地西他滨的合成方法研究较多，CN103739636B公开了一种合成地西他滨的路线，尽管该工艺简单、操作简便，但是该方法还存在选择性差，β-异构体收率低的问题，具体路线如下：以及，CN101821278B公开了一种抗癌药物地西他滨的制备方法，该方法以2-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料经多步合成地西他滨，由于采用了催化剂，糖基和碱基直接反应，但是，该方法α异构体更多(α：β≥3:2)，另外整体收率极低，只有15％左右。具体合成路线如下：尽管地西他滨的合成方法自1964年就开始报道，但是仍然没有一种选择性好、收率高的方法。因此，本领域仍需一种选择性好并且收率高的合成地西他滨的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备地西他滨的方法中收率低并且β产物选择性差的缺陷，提供一种选择性好并且收率高的的地西他滨的制备方法。专利技术人在研究中意外发现，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、二氯化钯、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦在DMF中混合通过形成1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物，从而完成接下来与2,4-双三甲基硅基-S-三嗪亲核的立体选择反应，从而提高β产物选择性以及地西他滨的收率。为了实现上述目的，本专利技术提供一种抗癌药物地西他滨的制备方法，该方法包括：1)将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、二氯化钯、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦加入到DMF中，45～60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，将2,4-双三甲基硅基-S-三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。在本专利技术中，为了更好的形成配合物，提高亲核选择性，优选情况下，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与二氯化钯、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦的用量摩尔比为1：0.5～0.8：0.5～1。进一步优选地，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与二氯化钯、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦的用量摩尔比为1：0.6～0.8：0.5～0.6。在步骤2)中，为了提高反应的收率以及保护配合物的稳定性，优选地，2,4-双三甲基硅基-S-三嗪与1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、三乙胺的用量比为1：1.05～1.2：1.5～2。为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述步骤1)的反应在在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。在本专利技术中，还可以包括对上述方法得到的地西他滨进行纯化的步骤，所述纯化方法并没有特别的限定，可以采用本领域常规的手段进行纯化，例如在甲醇/乙醇中重结晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等搅拌析出产物。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。本专利技术的方法制备的地西他滨，可以根据本领域常规方法制备成各种所需晶体。本专利技术地西他滨的制备方法的具体路线如下：与现有技术相比，采用本专利技术提供的制备地西他滨的方法，采用生成Pd配合物方式，位地西他滨的制备提供了新的途径，有效提高了β产物选择性以及地西他滨的收率，以1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料，地西他滨收率达到87％以上；该方法简单易行，后处理简单。之所以取得上述的有益效果，专利技术人猜测1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与二氯化钯、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦(S-BINAP)形成的配合物，通过1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖羟基、铜离子以及萘酚占据了呋喃环α的空间，使得2,4-双三甲基硅基-S-三嗪只能从β方向进攻，从而完成了本专利技术。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。实施例1一种抗癌药物地西他滨的制备方法，该方法包括：1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、二氯化钯6.2g(35mmol)、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦43.6g(70mmol)加入到150ml DMF中，60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；2)将三乙胺11.1g(110mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪51.2g(200mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中40℃搅拌反应6小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨19.8g，收率为86.7％，纯度99.61％。实施例2一种抗癌药物地西他滨的制备方法，该方法包括：1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、二氯化钯5.3g(30mmol)、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦49.8g(80mmol)加入到150ml DMF中，45℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；2)在存在下，将三乙胺12.1g(120mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2MHCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨19.7g，收率为86.5％，纯度99.49％。实施例3一种抗癌药物地西他滨的制备方法，该方法包括：1)氮气保护下，将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、二氯化钯7.1g(40mmol)、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦37.3g(60mmol)加入到100ml DMF中，50℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；2)在存在下，将三乙胺10.6g(105mmol)、2,4-双三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步骤1)得到的混合物M中40℃搅拌反应6小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗涤三次，饱和碳酸氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌药物地西他滨的制备方法，其特征在于，该方法包括：1)将1‑氯‑2‑脱氧‑D‑呋喃核糖、二氯化钯、(S)‑(‑)‑1,1’‑联萘‑2,2’‑双二(3,5‑二甲苯基)膦加入到DMF中，45～60℃搅拌混合1‑2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1‑氯‑2‑脱氧‑D‑呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，将2,4‑双三甲基硅基‑S‑三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30‑40℃搅拌反应6‑8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。

【技术特征摘要】
1.一种抗癌药物地西他滨的制备方法，其特征在于，该方法包括：1)将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、二氯化钯、(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-双二(3,5-二甲苯基)膦加入到DMF中，45～60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，将2,4-双三甲基硅基-S-三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖与二氯化钯、(S)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王传秀，
申请(专利权)人：青岛云天生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37