用于治疗病毒性肺炎的C5a抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗肺炎尤其是病毒性肺炎的C5a抑制剂。本发明专利技术还涉及C5a抑制剂在制备用于治疗肺炎尤其是病毒性肺炎之药物组合物中的用途。本发明专利技术还涉及用于治疗肺炎尤其是病毒性肺炎的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗量的C5a抑制剂的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗肺炎，尤其是病毒性肺炎的C5a抑制剂。本专利技术还涉及C5a抑制剂在制备用于治疗肺炎，尤其是病毒性肺炎之药物组合物中的用途。本专利技术还涉及用于治疗肺炎，尤其是病毒性肺炎的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗量的C5a抑制剂的步骤。
技术介绍
C5aC5a在补体激活后从C5裂解。在补体激活产物中，C5a是最有效的炎性肽之一，具有多种功能(Guo RF和Ward PA.2005.Annu.Rev.Immunol.23：821-852)。C5a是存在于健康人血液中的糖蛋白，分子量为11.2kDa。C5a的多肽部分含有74个氨基酸，占8.2kDa的分子量，而糖部分占约3kDa。C5a通过高亲和力C5a受体(C5aR和C5L2)发挥其作用(Ward PA.2009.J.Mol.Med.87(4)：375-378)。C5aR属于具有7个跨膜区段的G蛋白偶联受体的视紫红质型家族；C5L2类似但不是G蛋白偶联的。目前认为C5a主要通过C5a-C5aR相互作用发挥其生物学功能，因为很少发现C5a-C5L2相互作用的生物学响应。C5aR在髓系细胞(包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞)中，以及在许多器官(尤其是肺和肝)的非髓系细胞中广泛表达，表明了C5a/C5aR信号转导的重要性。C5a具有多种生物学功能(Guo和Ward，2005，同上)。C5a是嗜中性粒细胞的强化学引诱物，也对单核细胞和巨噬细胞具有趋化活性。C5a引起嗜中性粒细胞中的氧化爆发(oxidative burst)(O2消耗)，增强吞噬作用并且释放颗粒酶。C5a还被发现是血管扩张剂。还发现C5a参与调节多种细胞类型中细胞因子的表达，以增强嗜中性粒细胞上粘附分子的表达。发现当C5a在疾病状态下过量产生时，C5a变得非常有害，因为其是炎性应答的强诱导物和增强剂，作用于炎性反应链的上游。高剂量C5a可能导致嗜中性粒细胞的非特异性趋化“脱敏”，从而造成多种功能障碍(Huber-Lang M等2001.J.Immunol.166(2)：1193-1199)。已经报道C5a发挥多种促炎应答。例如，C5a刺激促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的合成以及从人白细胞释放(Hopken U等1996.Eur J Immunol 26(5)：1103-1109；Riedemann NC等2004.J Immunol 173(2)：1355-1359；Strieter RM等1992.Am J Pathol 141(2)：397-407)。在肺泡上皮细胞中之TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-2、细胞因子诱导的嗜中性粒细胞化学诱导物(CINC)-1和IL-1β的产生中，C5a与LPS产生强协同效应(Riedemann NC等2002.J.Immunol.168(4)：1919-1925；Rittirsch D等2008.Nat Rev Immunol8(10)：776-787)。已经证明了C5a的阻滞在败血症的实验模型以及炎症的许多其他模型如在多种物种中的缺血/再灌注损伤、肾病、移植物排斥、疟疾、类风湿性关节炎、传染性肠病、炎性肺病、狼疮样自身免疫疾病、神经退行性疾病等中的保护作用，如以下部分综述的：Klos A.等(Klos A.等2009.Mol Immunol 46(14)：2753-2766)和Allegretti M.等(Allegretti M等2005.Curr Med Chem 12(2)：217-236)。此外，最近发现，C5a的阻滞在小鼠的肿瘤模型中表现出强治疗益处(Markiewski MM等2008.Nat Immunol9(11)：1225-1235)。禽流感2013年2月，在中国出现了一种新的禽流感H7N9病毒，截止2013年11月，确认了总共139位患者，其中45个致死病例(WHO.Human infection with avian influenza A(H7N9)virus-update.http：//www.who.int/csr/don/2013_11_06/en/index.html(2013年11月6日访问))。大部分感染有H7N9病毒感染的严重病例表现出具有急性肺损伤(acute lung injury，ALI)的病毒性肺炎，然后发展成严重的呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，其类似于感染有HPAI(highly pathogenic avian influenza，高致病性禽流感)H5N1病毒或严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒的患者中的发病机理(Beigel JH等2005.N Engl J Med353：1374-1385；Ip WK等.2005.J Infect Dis 191：1697-1704)。迄今为止，尚未发现有效治疗这些疾病的治疗策略。累计研究表明补体激活发生在流感病毒感染的严重患者中并且与促炎介质和肺损伤的水平密切相关。已经报道了具有严重pdmH1NI(大流行流感H1N1)病毒感染的患者具有强的全身性补体激活和提高的促炎介质的产生(Berdal JE等2011.J.Infect.63(4)：308-16；Ohta R等2011.Microbiol.Immunol.55(3)：191-8)。此外，我们之前的研究表明，在H5N1感染的小鼠模型中肺组织切片和血浆样品中的补体激活产物极大增加，并且ALI的发病机理至少部分地可归因于补体激活和相关激活产物，例如C3a和C5a(Sun，S.等2013.Am J Respir Cell Mol Biol 49：221-230)。在对抗病原体入侵和清除潜在的损伤细胞碎片的宿主防御中，补体系统是免疫系统的中心部分。但是，过度的补体激活可能是有害的，因为其可能造成不受控制的炎性应答并导致组织损伤(Daniel Ricklin&John D Lambris.2013J Immunol 190(8)：3831-8)。补体已经成为用于治疗多种临床疾病如缺血/再灌注(I/R)损伤、移植和自身免疫疾病的有吸引力和有前景的靶标(Lu F.等2013.Cardiovasc.Pathol.22：75-80；Tillou，X.等2010.Kidney Int.78：152-159；Manderson AP，等2004.Annu Rev Immunol 22：431-456)。由于病原体生物学特征(包括繁殖和致病性)的多样性以及补体激活在病原体驱动的免疫应答中潜在的“双重作用”，补体激活在病原体诱导的疾病结果中的作用可能更复杂，因此，对用于治疗病原体相关的炎性病症的补体抑制剂的开发，重要的是考虑保留病原体清除功能同时抑制炎症和组织损伤。补体激活产物C5a在许多疾病模型中发挥突出的促炎活性并且介导强的促炎和调节信号(Klos A.等2009，同上)。迄今，已经在临床前模型中测试了许多靶向C5a或C5aR的治疗性化合物，例如C5a本文档来自技高网...

【技术保护点】
C5a抑制剂，其用于在患有病毒性肺炎的对象中降低病毒载量和/或减轻急性肺损伤(ALI)，其中所述C5a抑制剂是与人C5a特异性结合的结合部分，其中所述结合部分选自：(a)抗体或其抗原结合片段；(b)寡核苷酸；(c)抗体样蛋白质；和(d)拟肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.20 EP 14160947.91.C5a抑制剂，其用于在患有病毒性肺炎的对象中降低病毒载量和/或减轻急性肺损伤(ALI)，其中所述C5a抑制剂是与人C5a特异性结合的结合部分，其中所述结合部分选自：(a)抗体或其抗原结合片段；(b)寡核苷酸；(c)抗体样蛋白质；和(d)拟肽。2.C5a抑制剂，其用于治疗对象中的肺炎(优选病毒性肺炎)，其中所述抑制剂用作单一治疗。3.根据权利要求1至2中任一项所述的C5a抑制剂，其中所述对象中的所述肺炎由HxNx病毒引起。4.根据权利要求3所述的C5a抑制剂，其中所述HxNx病毒选自H1N1、H1N3、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7和H10N8。5.C5a抑制剂，其用于治疗对象中的病毒性肺炎，其中所述对象中的所述病毒性肺炎由H7N9病毒引起。6.根据权利要求1至5中任一项所述的C5a抑制剂，其中所述对象是灵长类动物，优选猿，更优选人。7.C5a抑制剂，其用于治疗对象中的肺炎(优选病毒性肺炎)，其中所述对象是灵长类动物，优选猿，更优选人。8.根据权利要求7所述的C5a抑制剂，其中所述对象中的所述肺炎由HxNx病毒引起。9.根据权利要求8所述的C5a抑制剂，其中所述HxNx病毒选自H1N1、H1N3、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7和H10N8。10.根据权利要求1至9中任一项所述的C5a抑制剂，其中所述结合部分与由人C5a的氨基酸序列NDETCEQRA(SEQ ID NO：2)和SHKDMQL(SEQ ID NO：3)形成的构象表位特异性结合，并且其中所述结合部分与根据SEQ ID NO：2的氨基酸序列内的至少一个氨基酸以及根据SEQ ID NO：3的氨基酸序列内的至少一个氨基酸结合。11.根据权利要求1至10中任一项所述的C5a抑制剂，其中所述结合部分是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭仁峰，尼尔斯·克里斯托弗·里德曼，
申请(专利权)人：因弗拉克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE