以性类固醇前体结合SERM的雄性激素缺乏症或疾病的治疗制造技术

预防、减轻或消除在易受影响的温血动物中(包含人类)男性雄激素缺乏症状或包含男性性腺功能低下有关的症状和与低血清睾酮及/或低DHEA或低雄性激素的疾病的发生率的新型方法，包含施用性类固醇前体，特别是脱氢表雄酮(DHEA)和选择性雌激素受体调节剂(SERM)(特别是阿考比芬(acolbifene))、抗雌激素或两者的前体药。症状或疾病是性欲减退、勃起功能障碍、疲劳、失去能量、抑郁症、骨质流失、肌肉损失、肌肉无力、脂肪堆积、记忆丧失、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、体毛脱落、生育问题、失眠、男性乳房发育症、贫血、潮热、盗汗、幸福感下降、肥胖、骨质疏松症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抗性、心血管疾病及第二型糖尿病。本发明专利技术还揭露了用于传递活性组分及试剂盒的药学组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于伴随着一种或多种典型是归因于男性性腺功能低下或低睾酮的症状低总雄性激素的新型治疗。与1990年相比，超过65岁的人口数增加了超过10倍(Shiqehara and Namiki 2011)。在老化的过程中，低睾酮常伴随着幸福感下降、抑郁症、性欲降低并增加了勃起功能障碍(Lunenfeld andNieschlaq 2007)。与老化相关的血清睾酮水平的下降被称作迟发性性腺功能低下(late-onset hypogonadism，LOH)(Wang.Nieschlaq et al.2009b)。除了如报导指出的低于2.0-3.5ng/mL的低血清睾酮以外，男性性腺功能低下的诊断通常合并症状。低于某睾酮水平而发生雄性激素缺乏和不良的健康结果的精确阈值仍然未知且可能是与年龄相关的(Kelleher，Conway et al.2004；Zitzmann，Faber et al.2006；Hail.Esche et al.2008)。在3.0ng睾酮/mL的阈值下，远低于此值会发生症状(Kelleher，Conway et al.2004；Zitzmann.Faber et al.2006；Bhasin，Cunningham et al.2010)。美国内分泌学会的指导方针定义LOH为低于2.0ng/mL血清睾酮以及一个或多个体征和典型性腺功能减退症的症状(Bhasin，Cunningham et al.2006)。美国男科协会(The American Society of Andrology)建议有症状男性体内具有低于3.0ng/mL(American Society of Andrology 2006)。另一方面，根据国际社会老年男性(nternational Society for the Study of the Aging Male，ISSAM)的研究，有症状的老年男性若具有低于3.50ng睾酮/mL应被认为是性腺机能减退(Wang，Nieschlaq et al.2009a)。同时，低于什么睾酮浓度施用睾酮可以改善结果并不明确，并且会随着个体以及目标器官而变化。因此，可得的证据并没有支持低于任意阈值的睾酮水平在临床上会发生雄性激素缺乏，以及藉此确诊患者患有性腺功能减退(Bhasin，Cunningham et al.2006)。低体力活力和低血清睾酮之间的相关性重现性低(Xu.Gouras et al.1998；Travison，Morlev et al.2006)。如上所述，不同雄性激素-相关的目标可能存在不同的阈值(Bhasin.Woodhouse et al.2005；Gray，Singh et al.2005；Zitzmann，Faber et al.2006；Shiqehara and Namiki 2011)。在本专利技术的基础的新型组分是应该考虑分离或结合自与症状类似归因于性腺机能减退的低血清的低胞外围形成雄性激素。因此，脱氢表雄酮(DHEA)衍生的雄性激素代谢物，特别是雄酮葡糖苷酸(ADT-G)可如所述测定(Labrie，Belanger et al.2006)。脱氢表雄酮(DHEA)和雄性激素代谢葡萄糖醛酸苷的正常值，即ADT-G(总生雄性徵性能androgenicity的估计值)以及其它雄性激素和代谢产物中可见(Labrie，Cusan et al.2009；Labrie 2010b；Ohlsson，Labrie et al.2010；Labrie 2011；O′Connor，Lee et al.2011)。正常的睾酮的血清DHEA低于2.0ng/mL值可被认为是低的，然血清睾酮的浓度必须考虑，以及低总生雄性徵性能症状是因为低睾酮及/或低DHEA的结合，而造成低雄性激素的代谢产物反应的低总生雄性徵性能。血清ADT-G低于25ng/mL可以被认为是低总过低生雄性徵性能hypoandrogenicity的参数(Labrie，Diamond et al.1997b)。男性性腺功能低下可以代表精子缺乏或睾丸分泌睾酮缺乏。此第二部分将涉及本专利技术中的内容(更多细节请见Corona.Rastrelli et al.2012)。通常情况下，迟发性性腺功能低下(LOH)出现在老年男性结合了低血清睾酮与过低生雄性徵性能的一种或多种症状。然而，由于雄性激素总量的50％来自DHEA，低DHEA与性腺功能减退症状的低睾酮水平低有关。性腺功能减退和/或低周雄性激素形成的标志和症状可以是用于治疗的适当条件。游离睾酮也可根据Vermeulen的公式www.issam.ch/freetesto.htm测量，但通常不是非常详细。除了睾酮，睾丸通过芳香酶的动作分泌雌性激素雌酮和雌二醇(图1)。由垂体前叶分泌的黄体生成素(LH)是由GnRH(Gonadotropin-Releasing Hormone)脉冲式分泌刺激，从下丘脑同时兼具睾酮、雌二醇在对LH的分泌下丘脑-垂体水平发挥全球性的抑制作用(Corona，Rastrelli et al.2012)。L H随后由间质细胞在睾丸分泌睾酮(图1)。美国内分泌学会的指导方针仅对具有“一致的症状和体征及明确的低血清睾酮水平”的男性建议睾酮治疗。然而，只有一半接受睾酮替代疗法的男性被诊断为男性性腺功能低下。实际上，34％是治疗疲劳、31％是勃起功能障碍和12％是对性心理功能障碍(Baillarqeon，Urban et al.2013)。如上所述，必须考虑的是男性中的总雄性激素有高达50％是在局部外周组织中由脱氢表雄酮产生，这随着年龄下降，平均年龄在75岁以上的男性减少幅度高达80％(Labrie，Belanger et al.1997b)，这解释了为何低DHEA至少与低血清睾酮的同等作用，以解释迄今为止在归因于男性性腺功能低下的症状和体征(Labrie.Belanger et al.1997a)。内分泌学会对睾酮治疗有临床实践指南，即睾酮治疗的男性雄激素缺乏综合征(2006；revised 2010)于www.ehdocrine.org。它包括对前列腺特异抗原的排除标准和PSA后续指导的修改建议。低睾酮会伴随以下任何的体征或症状或其组合：-性欲减退(对性的兴趣)-勃起困难(勃起功能障碍)-疲劳及缺乏能量(失去能量、能量失去)-抑郁症-骨质流失(骨头矿物密度减少并且增加骨折风险)-肌肉损失、肌肉无力-体毛脱落-生育问题本专利技术还提供了额外的益处，例如治疗或减少患上以下医疗问题的风险的可能性，亦即，高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、早老性痴呆、记忆丧失、认知减退、痴呆症、失眠、心血管疾病、胰岛素抗性、2型糖尿病和肥胖(尤其是腹部肥胖)(Comhaire 2000；Ding，Song et al.2006；Khaw，Dowsett et al.2007；Bassil，Alkaade et al.2009：Zitzmann 2009)。男性低血清睾酮与低肌肉质量、肌力下降和移动性差有关(Roy.Blackman et al.2002：Schaap，Pluiim et al.2005)。补充健康老年男性睾酮增加肌肉质量和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防、减轻或消除男性雄激素缺乏症状或包含男性性腺功能低下有关的症状和疾病的疾病的发生率的方法，所述方法包含施予有需要所述预防、减轻或消除的男性患者，(i)有效治疗量的性类固醇前体或其前药与(ii)有效治疗量的选择性雌激素受体调节剂或抗雌激素或任一的前药，其中所述选择性雌激素受体调节剂或抗雌激素刺激黄体生成素分泌以增加循环睾酮的水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.10 US 61/950,644;2015.03.04 US 14/638,7631.一种预防、减轻或消除男性雄激素缺乏症状或包含男性性腺功能低下有关的症状和疾病的疾病的发生率的方法，所述方法包含施予有需要所述预防、减轻或消除的男性患者，(i)有效治疗量的性类固醇前体或其前药与(ii)有效治疗量的选择性雌激素受体调节剂或抗雌激素或任一的前药，其中所述选择性雌激素受体调节剂或抗雌激素刺激黄体生成素分泌以增加循环睾酮的水平。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述症状或疾病与低睾酮、低DHEA或两者相关。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述症状或疾病是选自于以下所包含的群组：性欲减退、勃起功能障碍、疲劳、失去能量、抑郁症、骨质流失、肌肉损失、肌肉无力、脂肪堆积、记忆丧失、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、体毛脱落、生育问题、失眠、男性乳房发育症、贫血、潮热、盗汗、幸福感下降、肥胖、骨质疏松症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抗性、心血管疾病及第二型糖尿病。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述性类固醇前体是选自于由以下所组成的群组：脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄甾-5-烯-3β，17β-二醇及4-雄甾烯-3，17-二酮。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述性类固醇前体是脱氢表雄酮。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性雌激素受体调节剂是选自于以下所包含的群组：他莫西芬、托瑞米芬、CC 8490、SERM 3471、HMR 3339、HMR 3656、雷洛昔芬、LY 335124、LY 326315、阿佐昔芬(LY 353381)、哌喷昔芬(ERA 923)、巴多昔芬(TSE 424，WAY 140424)、欧波利亚(拉索昔芬)、EM-652、EM-800、EM-652-HCI(阿考比芬，EM-1538)、4-羟基-他莫西芬、4-羟基-托瑞米芬、屈洛昔芬、LY 335563、GW-5638、艾多昔芬、左美洛昔芬、磷酸二氢(E)-4-[1-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-丁烯基]苯酚(TAT-59)、奥培米芬(FC 1271)、非培米芬、苯并二氢吡喃、CHF 4227、LY 2066948、LY 2120310、司韦芬、SR 16234、克罗米芬、恩氯米芬、珠氯米芬、GW 7603、BL 3040、SRI 16158、SR 16157、SRI 16137、SR 16137、Rad 1901、(+)-3-(4-羟基苯基)-2-[4-]2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-4-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-醇、芬吗瑞乐、萘福昔定及4-羟基-n-去甲基他莫昔芬。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性雌激素受体调节剂具有以下化学式：(a)其中R1及R2分别为氢、羟、卤素、C1-C6烷基或在体内转化成羟的基团；(b)其中Z是缺少的或选自于由以下所组成的群组：-CH2-、-O-、-S-及-NR3-(R3是氢或C1-C6烷基)；(c)其中R100是将L与B-环以4-10个居间原子隔开的二价基团；(d)其中L是选自于-SO-、-CON＜、-N＜及-SON＜的群组的二价或三价基团；(e)其中G1是选自于以下所组成的群组：氢、C1至C5烃、与G2结合的二价基团并且L是5至7元杂环及上述卤代或未饱和的衍生物；(f)其中G2是缺少的或选自于以下所组成的群组：氢、C1至C5烃、与G1结合的二价基团并且L是5至7元杂环及上述卤代或未饱和的衍生物；(g)其中G3是选自于以下所组成的群组：氢、甲基、乙基及三氟甲基。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性雌激素受体调节剂是下述结构的苯并吡喃化合物：或其药学上可接受的盐，(a)其中D是-OCH2CH2N(R3)R4(R3及R4分别选自于C1-C4烷基所组成的群组或R3、R4及其所结合的N共同形成以下所组成的群组的环结构：吡咯啶基、2，2-二甲基吡咯啶基、2-甲基吡咯啶基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基及吗啉；(b)其中R1及R2分别选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：费尔南德·莱伯里，西尔万·戈捷，
申请(专利权)人：恩多研究公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA