用于治疗代谢及相关病症的二酰甘油酰基转移酶2抑制剂制造技术

本文描述了抑制二酰甘油酰基转移酶2(DGAT2)的活性的式(I)的化合物，以及它们在动物中治疗与DGAT2的活性相关的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及新的药物化合物、包含这些化合物的药物组合物以及它们用于抑制二酰甘油酰基转移酶2(DGAT2)活性的用途。专利技术背景甘油三酯或三酰甘油(TAG)代表哺乳动物中能量储存的主要形式。通过用具有不同链长和饱和度的三种脂肪酸相继酯化甘油来形成TAG(1)。在肠或肝中合成的TAG分别包装入乳糜微粒或极低密度脂蛋白(VLDL)中，并且输出至周围组织，在周围组织中，TAG被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解成它们的成分脂肪酸和甘油。所得的未酯化脂肪酸(NEFA)可被进一步代谢以产生能量或者被再酯化并储存。在正常生理条件下，高能量密度(energy-dense)TAG在多种脂肪储库(adipose depot)中保持被隔离直至需要其释放，在释放时，其被水解成甘油和游离脂肪酸，随后被释放进入血流。该过程由胰岛素和诸如儿茶酚胺类的激素的相反作用来严格调节，所述诸如儿茶酚胺类的激素促进TAG储备在多种生理条件下的沉积和调动。在进食后的环境中，胰岛素用于抑制脂解，由此遏制能量以NEFA的形式释放并确保膳食脂质在脂肪储库中的适当储存。然而，在患有2型糖尿病的患者中，胰岛素抑制脂解的能力减小，并且来自脂肪细胞的NEFA通量被不适当地升高。这转而导致脂质向诸如肌肉和肝的组织递送增加。在不存在能量需求的情况下，TAG和其他脂质代谢物如二酰甘油(DAG)可蓄积并导致胰岛素敏感性损失(2)。肌肉中的胰岛素抵抗的特征为葡萄糖摄取和糖原储存降低，而在肝中，胰岛素信号转导损失导致葡萄糖输出失调和富含TAG的VLDL的过度产生，这是2型糖尿病的标志(3)。认为富集TAG的VLDL(所谓的VLDL1颗粒)的分泌升高刺激小而密低密度脂蛋白(sdLDL)的产生，sdLDL是与冠心病风险升高有关的致动脉粥样硬化LDL亚组。二酰甘油酰基转移酶(DGAT)催化TAG合成中的最后步骤，具体为导致TAG形成的用二酰甘油酯化脂肪酸。在哺乳动物中，已经表征了两种DGAT酶(DGAT1和DGAT2)。尽管这些酶催化相同的酶促反应，但它们各自的氨基酸序列是无关的，并且它们占据不同的基因家族。在编码DGAT1的基因中存在破坏的小鼠对饮食引起的肥胖有抗性，并且具有升高的能量消耗和活性(5)。Dgat1-/-小鼠表现出乳糜微粒的吸收后释放(postaborpative release)失调，并且在肠细胞中蓄积脂质(6)。认为在这些小鼠中观察到的代谢有利的表型由肠中的DGAT1表达损失驱动(7)。重要地，尽管雌性Dgat1-/-小鼠中有哺乳缺陷，但这些动物保留合成TAG的能力，表明额外的DGAT酶的存在。这一观察结果和从真菌拉曼被孢霉(Mortierella rammaniana)分离第二种DGAT导致了DGAT2的确认和表征(8)。DGAT2在肝和脂肪中高度表达，并且与DGAT1不同，其表现出对DAG的精密底物特异性(8)。啮齿动物中DGAT2基因缺失导致宫内生长缺陷、严重的脂血症、皮肤屏障功能受损以及出生后早期死亡(early post-natal death)(9)。由于DGAT2损失所导致的致命性，我们对DGAT2的生理学作用的许多理解源自在代谢疾病的啮齿动物模型中用反义寡核苷酸(ASO)进行的研究。在该环境中，肝DGAT2的抑制导致血浆脂蛋白谱的改善(总胆固醇和TAG降低)和肝脂质负担的降低，伴随着改善的胰岛素敏感性和全身葡萄糖控制(10-12)。尽管还未完全阐明作为这些观察结果的基础的分子机制，但明确的是，DGAT2的抑制导致参与脂肪生成(lipogensis)的多种编码蛋白的基因(包括固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)和硬脂酰CoA-去饱和酶1(SCD1))的表达下调(11、12)。同时，氧化途径得到诱导，如由诸如肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)的基因表达增加所证实。这些变化的净结果是降低肝DAG和TAG脂质水平，这转而导致肝内胰岛素应答性改善。此外，DGAT2抑制使肝VLDL TAG分泌受到抑制，并且降低循环胆固醇水平。最后，血浆载脂蛋白B(APOB)水平得到抑制，这可能归因于用于脂化新合成的APOB蛋白的TAG供应减少(10、12)。DGAT2抑制对血糖控制和血浆胆固醇谱(profile)二者的有益效果表明该靶标在代谢疾病的治疗中可能是有价值的(11)。另外，DGAT2活性抑制导致肝脂质蓄积减少这一观察结果表明此酶的抑制剂在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗中可能具有效用，NASH为特征在于肝内脂肪过量沉积的高度流行性肝病。1.Coleman,R.A.和D.G.Mashek.2011.Mammalian triacylglycerol metabolism:synthesis,lipolysis,and signaling.Chem Rev 111:6359-6386.2.Erion,D.M.和G.I.Shulman.2010.Diacylglycerol-mediated insulin resistance.Nat Med 16:400-402.3.Choi,S.H.和H.N.Ginsberg.2011.Increased very low density lipoprotein(VLDL)secretion,hepatic steatosis,and insulin resistance.Trends Endocrinol Metab 22:353-363.4.St-Pierre,A.C.,B.Cantin,G.R.Dagenais,P.Mauriege,P.M.Bernard,J.P.Despres和B.Lamarche.2005.Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men:13-year follow-up data from the Quebec Cardiovascular Study.Arterioscler Thromb Vasc Biol 25:553-559.5.Smith,S.J.,S.Cases,D.R.Jensen,H.C.Chen,E.Sande,B.Tow,D.A.Sanan,J.Raber,R.H.Eckel和R.V.Farese,Jr.2000.Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking Dgat.Nat Genet 25:87-90.6.Buhman,K.K.,S.J.Smith,S.J.Stone,J.J.Repa,J.S.Wong,F.F.Knapp,Jr.,B.J.Burri,R.L.Hamilton,N.A.Abumrad和R.V.Farese,Jr.2002.DGAT1is not essential for intestinal triacylglycerol absorption or chylomicron synthesis.J Biol Chem 277:25474-25479.7.Lee,B.,A.M本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：D为N、CH或CF；R1为任选地被一个、两个或三个各自独立地选自氟和(C3‑C6)环烷基的取代基取代的(C1‑C4)烷基；R2为氟或(C1‑C4)烷基；R3为H、(C1‑C4)烷基或(C3‑C6)环烷基；R4为H、‑(C1‑C4)烷基、‑((C1‑C4)烷基)p‑(C3‑C6)环烷基、‑((C1‑C4)烷基)p‑(C3‑C6)杂环基、‑((C1‑C4)烷基)p‑芳基或‑((C1‑C4)烷基)p‑杂芳基，其中R4任选地被一个、两个、三个或四个选自卤素、氰基、氧代、胺基、亚胺基、‑OH、‑(C1‑C4)烷基、‑(C1‑C4)氟烷基、‑(C1‑C4)烷氧基、‑(C3‑C6)环烷氧基、‑(C1‑C4)氟烷氧基、‑((C1‑C4)烷基)q‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑(C3‑C6)环烷基‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑(C3‑C6)杂环基‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑芳基‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑杂芳基‑COOH、‑O‑((C1‑C4)烷基)q‑COOH、‑O‑((C1‑C4)烷基)q‑芳基‑COOH、‑O‑((C1‑C4)烷基)q‑杂芳基‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑(C3‑C6)环烷基、‑((C1‑C4)烷基)q‑(C3‑C6)杂环基、‑((C1‑C4)烷基)q‑芳基、‑((C1‑C4)烷基)q‑杂芳基、‑C(O)‑(C1‑C4)烷基、‑C(O)‑(C1‑C4)烷氧基、‑C(O)‑(C3‑C6)环烷基、‑C(O)‑(C3‑C6)杂环基、‑C(O)‑NR6R7、‑C(O)‑((C1‑C4)烷基)q‑芳基、‑C(O)‑((C1‑C4)烷基)q‑杂芳基、‑NR6R7、‑NR6‑C(O)‑R7、‑((C1‑C4)烷基)q‑O‑芳基、‑((C1‑C4)烷基)q‑O‑杂芳基、‑S(O)2‑R7及‑S(O)2‑NR6R7的取代基取代；或者R3和R4可以连接在一起形成4员至10员完全饱和或部分饱和的环体系，其任选地被一个、两个、三个或四个选自卤素、氰基、‑OH、‑(C1‑C4)烷基、‑(C1‑C4)氟烷基、‑(C1‑C4)烷氧基、‑(C3‑C6)环烷氧基、‑(C1‑C4)氟烷氧基、‑((C1‑C4)烷基)q‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑(C3‑C6)环烷基‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑(C3‑C6)杂环基‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑芳基‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑杂芳基‑COOH、‑O‑((C1‑C4)烷基)q‑COOH、‑O‑((C1‑C4)烷基)q‑芳基‑COOH、‑O‑((C1‑C4)烷基)q‑杂芳基‑COOH、‑((C1‑C4)烷基)q‑(C3‑C6)环烷基、‑((C1‑C4)烷基)q‑(C3‑C6)杂环基、‑((C1‑C4)烷基)q‑芳基、‑((C1‑C4)烷基)q‑杂芳基、‑C(O)‑(C1‑C4)烷基、‑C(O)‑(C3‑C6)环烷基、‑C(O)‑(C3‑C6)杂环基、‑C(O)‑芳基、‑C(O)‑杂芳基、‑C(O)‑NR6R7、‑C(O)‑(C1‑C4)烷基‑芳基、‑C(O)‑(C1‑C4)烷基‑杂芳基、‑NR6R7、‑NR6‑C(O)‑R7、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑(C1‑C4)烷基‑O‑芳基、‑(C1‑C4)烷基‑O‑杂芳基、‑O‑(C1‑C4)烷基‑芳基及‑O‑(C1‑C4)烷基‑杂芳基的取代基取代；R5为H、F或氰基；R6为H、(C1‑C4)烷基或‑S(O)2‑R7；R7为H、(C1‑C4)烷基、‑(C3‑C6)环烷基、‑(C3‑C6)杂环基、芳基或杂芳基；n为0、1、2或3；p为0或1；并且q为0或1。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.17 US 61/954,3511.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：D为N、CH或CF；R1为任选地被一个、两个或三个各自独立地选自氟和(C3-C6)环烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基；R2为氟或(C1-C4)烷基；R3为H、(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；R4为H、-(C1-C4)烷基、-((C1-C4)烷基)p-(C3-C6)环烷基、-((C1-C4)烷基)p-(C3-C6)杂环基、-((C1-C4)烷基)p-芳基或-((C1-C4)烷基)p-杂芳基，其中R4任选地被一个、两个、三个或四个选自卤素、氰基、氧代、胺基、亚胺基、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C3-C6)环烷氧基、-(C1-C4)氟烷氧基、-((C1-C4)烷基)q-COOH、-((C1-C4)烷基)q-(C3-C6)环烷基-COOH、-((C1-C4)烷基)q-(C3-C6)杂环基-COOH、-((C1-C4)烷基)q-芳基-COOH、-((C1-C4)烷基)q-杂芳基-COOH、-O-((C1-C4)烷基)q-COOH、-O-((C1-C4)烷基)q-芳基-COOH、-O-((C1-C4)烷基)q-杂芳基-COOH、-((C1-C4)烷基)q-(C3-C6)环烷基、-((C1-C4)烷基)q-(C3-C6)杂环基、-((C1-C4)烷基)q-芳基、-((C1-C4)烷基)q-杂芳基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基、-C(O)-(C3-C6)环烷基、-C(O)-(C3-C6)杂环基、-C(O)-NR6R7、-C(O)-((C1-C4)烷基)q-芳基、-C(O)-((C1-C4)烷基)q-杂芳基、-NR6R7、-NR6-C(O)-R7、-((C1-C4)烷基)q-O-芳基、-((C1-C4)烷基)q-O-杂芳基、-S(O)2-R7及-S(O)2-NR6R7的取代基取代；或者R3和R4可以连接在一起形成4员至10员完全饱和或部分饱和的环体系，其任选地被一个、两个、三个或四个选自卤素、氰基、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C3-C6)环烷氧基、-(C1-C4)氟烷氧基、-((C1-C4)烷基)q-COOH、-((C1-C4)烷基)q-(C3-C6)环烷基-COOH、-((C1-C4)烷基)q-(C3-C6)杂环基-COOH、-((C1-C4)烷基)q-芳基-COOH、-((C1-C4)烷基)q-杂芳基-COOH、-O-((C1-C4)烷基)q-COOH、-O-((C1-C4)烷基)q-芳基-COOH、-O-((C1-C4)烷基)q-杂芳基-COOH、-((C1-C4)烷基)q-(C3-C6)环烷基、-((C1-C4)烷基)q-(C3-C6)杂环基、-((C1-C4)烷基)q-芳基、-((C1-C4)烷基)q-杂芳基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C3-C6)环烷基、-C(O)-(C3-C6)杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-NR6R7、-C(O)-(C1-C4)烷基-芳基、-C(O)-(C1-C4)烷基-杂芳基、-NR6R7、-NR6-C(O)-R7、-O-芳基、-O-杂芳基、-(C1-C4)烷基-O-芳基、-(C1-C4)烷基-O-杂芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基及-O-(C1-C4)烷基-杂芳基的取代基取代；R5为H、F或氰基；R6为H、(C1-C4)烷基或-S(O)2-R7；R7为H、(C1-C4)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C6)杂环基、芳基或杂芳基；n为0、1、2或3；p为0或1；并且q为0或1。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为N或C-F；且n为0。4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基且R2为氟。5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H；R3为H；且R4为(C1-C2)烷基-芳基、(C1-C2)烷基-杂芳基或(C5-C6)环烷基，其中R4任选地被一个、两个、三个或四个选自氟、氯、氰基、-((C1-C2)烷基)q-COOH、-(C1-C3)烷基、-(C3-C6)环烷基、三氟甲基、二氟甲基、-(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基及二氟甲氧基的取代基取代。6.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：2-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氟烟酰胺基)环戊烷-1-甲酸；(1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氟烟酰胺基)环戊烷-1-甲酸；4-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯甲酸；(R)-4-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯甲酸；2-(2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)环戊烷-1-甲酸；(1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)环戊烷-1-甲酸；3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-4-甲基苯甲酸；(R)-3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-4-甲基苯甲酸；3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-5-甲基苯甲酸；(R)-3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-5-甲基苯甲酸；3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸；(R)-3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸；3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸；(R)-3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸；3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-4-氟苯甲酸；(R)-3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-4-氟苯甲酸；3-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·卡布拉尔，二木建太郎，D·赫普沃斯，K·瓦尔，D·WS·孔，S·T·M·奥尔，K·宋，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国;US