一种胆烷酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及以3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸为起始原料，以N，N‑二甲基甲酰胺作溶剂，用碳酸钾做碱，与苄氯发生反应，得到3α‑苄氧基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸苄酯；以四氢呋喃作溶剂，以碱二异丙基氨基锂作用下与溴乙烷发生反应，得到3α‑苄氧基‑6α‑乙基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸苄酯，先与氢溴酸反应，再加入氢氧化钠水溶液，使体系pH≥9，保温反应，得到3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸，以氢氧化钠水溶液作溶剂，以NaBH4做还原剂，发生反应，得到最终化合物3α，7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种胆烷酸的合成方法。
技术介绍
：非酒精性脂肪性肝病是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤.包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化。在世界范围内，有15～32％的人口患有非酒精性脂肪肝病，已成为一种流行疾病。奥贝胆酸，又称6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物。体外研究发现，奥贝胆酸使人类胰岛细胞胰岛素分泌增加，同时增加脂肪细胞中脂肪的储存，并促进脂联素和瘦素的分泌。在动物模型中，还发现奥贝胆酸可使明确的纤维化/硬化病变发生逆转。化合物专利WO 2013/192097报道了一种3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的合成方法，其合成路线如下：该路线步骤较长，收率较低。化合物专利WO 02/072598专利报道了一种3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的合成方法，其合成路线如下：R＝乙基，丙基，烯丙基该路线收率极低。技术方案针对上述文献不足之处，本专利技术对其合成路线进行了重新设计，本专利技术以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(2)为起始原料，以N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，在碳酸钾碱性体系中，与苄氯发生反应，得到3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)；(3)以四氢呋喃作溶剂，以碱LDA作用下与溴乙烷发生反应，得到3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)，(4)先于氢溴酸反应，再加入氢氧化钠水溶液，使体系pH≥9，保温反应，得到3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(5)，(5)以氢氧化钠水溶液作溶剂，以NaBH4做还原剂，发生反应，得到最终化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合成路线如下：实验例1、碱种类的加入方式对3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)的影响将体系降温至-78℃，搅拌下加入四氢呋喃(500.0mL)，向体系中加入一定量的碱性试剂(正丁基锂、二异丙基氨基锂、钠氢、或乙醇钠)，保温搅拌0.5h，向体系中滴加3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)的四氢呋喃溶液(100.0g3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)溶于300.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌0.5h，向体系中滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液(190.0g溴乙烷溶于200.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌5h。反应结束后，向体系中加入氯化铵溶液(200mL)，搅拌0.5h，向体系中加入1000.0mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，分液，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷精制，得到化合物3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)第二步反应的碱种类的选择分别为正丁基锂、二异丙基氨基锂、钠氢、乙醇钠，进行比较，结果如表1所示。表1第二步反应的碱种类的选择碱种类碱用量反应条件转化率收率正丁基锂2.0eq-78℃98％46％二异丙基氨基锂2.0eq-78℃92％78％钠氢2.0eq-78℃76％59％乙醇钠2.0eq-78℃53％38％由表1可以看出，正丁基锂作碱时，反应转化率最高，但产物纯度较差，产物需要柱层析纯化，收率也是较低；二异丙基氨基锂作碱时，反应转化率较高，产物收率较高；钠氢作碱时，反应转化率较低，产物需要柱层析纯化，收率也是较低；乙醇钠作碱时，反应转化率最低，收率也是最低。实验例2、催化剂的加入方式对3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)的影响将体系降温至-78℃，搅拌下加入四氢呋喃(500.0mL)，向体系中加入一定量的二异丙基氨基锂，保温搅拌0.5h，向体系中滴加3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)的四氢呋喃溶液(100.0g3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)溶于300.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌0.5h，向体系中滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液(190.0g溴乙烷溶于200.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌5h。反应结束后，向体系中加入氯化铵溶液(200mL)，搅拌0.5h，向体系中加入1000.0mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，分液，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷精制，得到化合物3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)第二步催化剂使用量的考察表2二异丙基氨基锂作碱的反应条件比较由表2可以看出，分别采用1.0eq二异丙基氨基锂、1.5eq二异丙基氨基锂、2.0eq二异丙基氨基锂、2.5eq二异丙基氨基锂作碱时，转化率依次递增，但是以2.0eq二异丙基氨基锂作碱时收率最高。本专利技术制备得到3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸纯度高、杂质少，稳定性强，是制剂的优良原料，将本专利技术的结晶的剂型制成药品，将结晶与适当的辅料添加剂混合，制成制剂。本专利技术的优选制剂是：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服制剂；栓剂、软膏剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等外用制剂或注射剂。优选的辅料是：赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等。优选的赋形剂是：乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝酸镁、磷酸氢钙等。优选的粘合剂是：聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。优选的润滑剂是：硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸十八酯钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。优选的崩解剂是：结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。优选的着色剂是：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠等。优选的矫味剂是：可可粉、薄荷醇、薄荷油、冰片、桂皮粉等。优选的乳化剂或表面活性剂是：十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。优选的助溶剂是：聚乙二醇、丙二醇、安息香酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺等。优选的混悬剂是：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。优选的等渗剂是：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨糖醇等。优选的缓冲剂是：磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。优选的防腐剂是：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。优选的抗氧化剂是：亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。具体实施方式实施例1：3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)的合成在室温下，搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胆烷酸的合成方法，其特征在于：以3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸(2)为起始原料，以N，N‑二甲基甲酰胺作溶剂，在碳酸钾碱性体系中，与苄氯发生反应，得到3α‑苄氧基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸苄酯(3)；(3)以四氢呋喃作溶剂，以碱二异丙基氨基锂作用下与溴乙烷发生反应，得到3α‑苄氧基‑6α‑乙基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸苄酯(4)，(4)先于氢溴酸反应，再加入氢氧化钠水溶液，使体系pH≥9，保温反应，得到3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸(5)，(5)以氢氧化钠水溶液作溶剂，以NaBH4做还原剂，发生反应，得到最终化合物3α，7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸(1)；

【技术特征摘要】
1.一种胆烷酸的合成方法，其特征在于：以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(2)为起始原料，以N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，在碳酸钾碱性体系中，与苄氯发生反应，得到3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)；(3)以四氢呋喃作溶剂，以碱二异丙基氨基锂作用下与溴乙烷发生反应，得到3α-苄氧基-6α...

【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，
申请(专利权)人：北京康立生医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11