本发明专利技术提供一种7‑氯‑2‑(1‑氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法，以结构式III的1‑溴‑5‑氯戊烷与结构式IV的乙酰乙酸乙酯为起始原料，在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存在下，常压加热至所述极性溶剂沸腾，反应6～8小时，得到结构式V的7‑氯‑2‑(1‑氧代乙基)庚酸乙酯。所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、18‑冠‑6、二苯并‑18‑冠‑6、聚乙二醇‑400、聚乙二醇‑600中的一种或多种，优选为聚乙二醇‑400；所述相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2～1.0∶1.0，优选为0.2～0.3∶1.0。本发明专利技术的制备方法反应时间短、产物收率高、纯度好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种西司他丁钠(Cilastatin Sodium)关键中间体7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法。
技术介绍
西司他丁钠，结构式如(I)所示，是由美国默克公司在研发β-碳青霉烯类抗生素亚胺培南(Imipenem)时开发的一种肾脱氢二肽酶抑制剂，与亚胺培南配伍使用，能有效抑制肾脱氢二肽酶对亚胺培南的降解，并能降低亚胺培南的肾毒性。亚胺培南/西司他丁钠，1985年经FDA批准上市，在美国的商品名为“Primaxin”，是广泛使用的复合广谱抗菌制剂。现有技术已经出现多种西司他丁钠(I)的制备方法，其中以专利US5147868报道的方法最为常用且已实现大规模工业化生产，其工艺路线如下所示：上述方法以结构式(II)的7-氯-2氧代庚酸乙酯为起始原料，经多步缩合反应及最后酸碱中和反应合成西司他丁钠(I)。现有技术中有关7-氯-2-氧代庚酸乙酯(II)的制备方法也有多篇文献报道。其中，专利US5268501介绍了一种合成路线如下所示的方法：该方法以结构式(III)的1-溴-5-氯戊烷和结构式(IV)的乙酰乙酸乙酯为起始原料，以无机碱(如无水碳酸钾等)为缚酸剂，通过缩合反应制备得到结构式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯，然后7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯(V)在亚硝酰硫酸和甲醛的作用下分解生成7-氯-2-氧代庚酸乙酯(II)。该方法因原料易得，成本低廉，操作步骤少且操作简便而得到广泛应用。在深入研究该方法后，发现第一步反应，即在缚酸剂的作用下1-溴-5-氯戊烷(III)与乙酰乙酸乙酯(IV)缩合得到7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯(V)的过程中存在以下不足：1)以碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物等为缚酸剂时，需较长的反应时间(12～22小时)和较高沸点的溶剂(如甲基异丁基甲酮、正庚烷、甲苯等)，而且收率也不高(专利US5268501报道方法的收率为72～84％，专利US6348617记载方法的收率为66％)；如此长的反应时间增大了能耗，高沸点的溶剂难以回收，这些都增加了生产成本，且环境友好性不够。2)以醇钠或醇钾为缚酸剂时，虽收率能达到91.2％(专利US5268501报道)，但需无水无氧的操作条件；无水无氧的操作条件不适于工业化生产，且存在较大安全隐患。因此，有必要对7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯(V)的制备方法进行改进，从而更好地适应工业化生产。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的一个目的在于提供一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的新的制备方法。该方法产物收率高、耗时短，且操作简便安全、溶剂易回收、成本更低廉，更适合工业化生产。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法，以结构式(III)的1-溴-5-氯戊烷与结构式(IV)的乙酰乙酸乙酯为起始原料，在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存在下反应6～8小时，得到结构式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯。优选的，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙二醇-400(PEG-400)、聚乙二醇-600(PEG-600)中的一种或多种；相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2～1.0:1.0。更优选的，所述相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2～0.3:1.0。进一步优选的，上述相转移催化剂为聚乙二醇-400(PEG-400)。还优选的，所述缚酸剂选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属醋酸盐中的一种或多种。所述碱金属碳酸盐选自无水碳酸钾或无水碳酸钠；所述碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钾或氢氧化钠；所述碱金属磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾；所述碱金属乙酸盐选自乙酸钠或乙酸钾。更优选的，所述缚酸剂为无水碳酸钾或碳酸氢钾。进一步优选的，无水碳酸钾或碳酸氢钾与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0～2.0:1.0，更优选为1.5～2.0:1.0。还优选的，所述极性溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。更优选的，所述极性溶剂为乙酸乙酯或2-甲基四氢呋喃。优选的，所述极性溶剂用量为使乙酰乙酸乙酯在所述极性溶剂中的摩尔浓度为0.5～1.5mol/L，更优选为0.8～1.2mol/L。优选的，反应温度为60～85℃。更优选的，当反应溶剂为乙酸乙酯时，反应温度为75～80℃；当反应溶剂为2-甲基四氢呋喃时，反应温度为80～85℃。还优选的，反应溶剂为乙酸乙酯或2-甲基四氢呋喃，反应时间为6～7小时。优选的，1-溴-5-氯戊烷与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.8～1.0:1.0～1.3，更优选为0.9～0.95:1.0～1.05。上述7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法，还包括如下的后处理：过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯粗品，所述极性溶剂回收，下批反应时套用。本专利技术还有一个目的，在于提供上述7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法在制备西司他丁钠关键中间体7-氯-2氧代庚酸乙酯中的应用；具体的，按照本领域常规的方法，以所述制备方法制备得到的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯在亚硝酰硫酸和甲醛的作用下分解生成7-氯-2-氧代庚酸乙酯。与现有技术相比，本专利技术提供的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法的技术效果是：1)反应时间短。相转移催化剂与缚酸剂同时使用，缩短了反应时间。本专利技术的制备方法仅需6～8小时即完成反应，专利US5268501和专利US6348617的反应时间则长达12～22小时。相较现有技术，本专利技术的反应时间缩短了一倍以上。2)产物收率高。本专利技术的制备方法得到的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯(粗品)的收率为85～88％，而现有技术(专利US5268501和专利US6348617)的收率仅为66～84％。3)产品纯度好。相同条件下，以本专利技术方法制得的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯为原料制备7-氯-2-氧代庚酸乙酯的收率为85％，以专利US5268501和专利US6348617报道的方法制备的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯为原料，7-氯-2-氧代庚酸乙酯的收率分别为82％和72％。4)安全性好。缚酸剂选自性质稳定且操作无需无水无氧条件的碱金属盐，不使用醇钠或醇钾，提高了工业生产的便利性及安全性，且降低生产成本。5)选用易于回收且毒性较小的溶剂，由于这些溶剂沸点较低、易挥发，避免了现有技术(专利US5268501和专利US6348617)高沸点溶剂，如甲基异丁基甲酮、甲苯、正庚烷等的使用，克服了溶剂回收困难的问题；同时使得本专利技术能够在低于现有技术的温度下进行(本专利技术的反应温度为75～80℃，上述现有技术的反应温度为80～100℃)，降低了能耗。总之，本专利技术提供的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法，提高了劳动生产率和操作安全性，节约了成本，从而提高经济效益，特别适合工业化大生产。具体实施方式本专利技术提供了一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：以结构式(III)的1-溴-5-氯戊烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种7‑氯‑(1‑氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法，以结构式(III)的1‑溴‑5‑氯戊烷与结构式(IV)的乙酰乙酸乙酯为起始原料，在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存在下反应6～8小时，得到结构式(V)的7‑氯‑(1‑氧代乙基)庚酸乙酯；
【技术特征摘要】
1.一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法，以结构式(III)的1-溴-5-氯戊烷与结构式(IV)的乙酰乙酸乙酯为起始原料，在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存在下反应6～8小时，得到结构式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600中的一种或多种；相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2～1.0:1.0，优选为0.2～0.3:1.0。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为聚乙二醇-400，聚乙二醇-400与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2～0.3:1.0。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属醋酸盐中的一种或多种；其中，所述碱金属碳酸盐选自无水碳酸钾或无水碳酸钠；所述碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钾或氢氧化钠；所述碱金属磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾；所述碱金属乙酸盐选自乙酸钠或乙酸钾；优选的，所述缚酸剂为无水碳酸钾或碳酸氢钾；进一步优选的，无水碳酸钾或碳酸氢钾与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0～2.0:1.0，更优选为1.5～2.0:1.0。5.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢兆强，吴健，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，新乡海滨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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