本发明专利技术涉及一种骨靶向胶束材料及其制备方法，所述胶束材料由阿仑膦酸、透明质酸和硬脂酸共价连接而成，其结构式如下：本发明专利技术还提供了一种骨靶向姜黄素胶束制剂及其制备方法，所述姜黄素胶束制剂由所述胶束材料包裹姜黄素而成。通过本发明专利技术的胶束材料和胶束制剂，可将姜黄素精确靶向骨肿瘤处，所制备的姜黄素胶束制剂具有包封率高、粒径小的优点，并且还具有明显的缓释作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及靶向药物载体和制剂领域，更特别地，涉及一种骨靶向胶束材料以及以该材料制备的姜黄素胶束制剂。
技术介绍
癌症是一种多发性疾病，其可以侵入或扩散到身体的各个部位。基因变异导致了细胞的特异性生长，使局部组织细胞增殖异常，增殖的赘生物的生长和分化无法被正常调节，从而严重损害了人体的组织和器官，最终导致人体死亡。恶性肿瘤的骨转移是一个亟待解决的问题。据报道，美国每年都有超过一百万的新的癌症患者，其中约50％的患者有骨转移现象[1]。恶性肿瘤的骨转移是一个复杂的多步骤过程。癌细胞侵入正常组织附近，然后通过附近的淋巴管壁或血管壁移动，并通过淋巴系统和血液循环到达身体的其他部位。在小血管停止后，它们侵入血管壁并迁移到周围组织并在那里繁殖形成较小的肿瘤。一旦他们达到了骨，癌细胞必须避免人体的免疫系统的攻击，因此，他们可能会经历更多的变化，这意味着新的肿瘤与原发肿瘤有些不同，这样使它更难以治疗。虽然目前针对肿瘤的治疗方法有很多，但多缺乏特异性，而靶向疗法因其能靶向于骨组织，所以在骨转移的治疗中受到了广泛关注。靶向疗法可以将靶向药物最大限度的运送到骨，而对其他部位产生较小的影响，这种低风险高收益的治疗方法无疑为骨转移的治疗迎来了新的契机。目前临床上已知有效的肿瘤治疗药物很多，但较高的毒性和较低的生物利用度限制了他们的发展。纳米技术在近几年肿瘤的靶向给药系统方面取得了很大的发展和应用。纳米制剂的粒径较小，多呈纳米级，可以通过细胞膜并穿透血脑屏障，从而提高大分子药物的生物利用度。目前常用的纳米制剂有脂质体、纳米粒与聚合物胶束等。药物通过溶解、包裹在脂质体、胶束内部或吸附耦合在粒子表面，从而实现药物的靶向性和长循环性。姜黄素是近年来从姜黄的根茎中提取的一种天然的酚类，其分子式为C21H20O6，分子量为368。它具有多种生物活性，可作用于各种靶分子诸如细胞因子，生长因子和它们的受体，转录因子，酶和基因等，通过调控细胞增殖和凋亡，实现抗肿瘤，抗氧化，降血脂，抗炎等作用。其中抗癌作用受到了人们广泛关注，因为它有较低的毒副作用、较好的安全性，所以成为近年来研究的热点。但是，姜黄素在水里不溶解，所以口服生物利用度较差，且对光热敏感，这些特点都使其研究过程和临床应用过程受到很大的限制。因此需要开发研究更有效的剂型来提高其溶解度和稳定性，进而提高其生物利用度。
技术实现思路
为了解决以上技术问题，本专利技术提供了一种骨靶向和肿瘤靶向的胶束材料，由阿仑膦酸、透明质酸和硬脂酸共价连接而成，其结构式如下：本专利技术还提供了一种上述胶束材料的制备方法，包括以下步骤：1)使硬脂酸与透明质酸在EDC和DMAP的催化下发生酯化反应，生成透明质酸-硬脂酸：2)将步骤1)得到的透明质酸-硬脂酸溶解于水中，用盐酸酸化至pH 2-3；3)向步骤2)得到的溶液中加入EDC、NHS和阿仑膦酸溶液，使透明质酸-硬脂酸在EDC和NHS的催化下与阿仑膦酸发生酰胺化反应，得到阿仑膦酸-透明质酸-硬脂酸：本专利技术还提供了一种骨靶向的姜黄素胶束制剂，由上述胶束材料包裹姜黄素而成。优选地，所述姜黄素胶束制剂中的胶束呈球形。优选地，所述胶束的粒径为98nm至150nm。本专利技术还提供了一种上述姜黄素胶束制剂的制备方法，使用薄膜分散法来制备，其特征在于，包括以下步骤：1)将上述胶束材料和姜黄素溶解于装有溶剂的容器中；2)蒸发所述溶剂，至所述容器内壁上形药膜骨架；3)10℃以下冷藏后去除残余的溶剂；4)将所述容器置于油浴中使药膜固化；5)加入水洗膜；6)超声水化；7)微孔滤膜过滤，得到所述姜黄素胶束制剂。优选地，所述胶束材料与所述姜黄素的重量比10:1。优选地，所述溶剂为乙醇。优选地，步骤4)中固化所述药膜的温度为80℃。优选地，所述方法包括以下步骤：1)将10mg所述胶束材料和1mg姜黄素溶解于装有10mL乙醇的容器中；2)于40℃、90r/min的条件下旋转蒸发所述乙醇，至所述容器内壁上形药膜骨架；3)于冰箱中冷藏过夜后去除残余的乙醇；4)将所述容器置于80℃油浴中使药膜固化10min；5)在搅拌下加入10mL重蒸水洗膜；6)超声水化10min；7)0.45μm微孔滤膜过滤，得到所述姜黄素胶束制剂。通过本专利技术的胶束材料和胶束制剂，可将姜黄素精确靶向骨肿瘤处，所制备的姜黄素胶束制剂具有包封率高、粒径小的优点，并且还具有明显的缓释作用。附图说明图1为本专利技术的胶束材料的H1-NMR谱图；图2为本专利技术的姜黄素胶束制剂的粒径正态分布图；图3为姜黄素溶液体外释放曲线图；图4为本专利技术的姜黄素胶束制剂的体外释放曲线图。具体实施方式以下结合附图对本专利技术的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。胶束是由两亲性嵌段共聚物在水中自发形成的可用于包裹药物的纳米制剂。疏水作用、静电作用和氢键分子间作用力，使共聚物的疏水端聚集在一起，形成致密的疏水性内核，而亲水端则形成亲水性外层。聚合物胶束的形状多为球形，其他的还包括棒状、囊状、片状、管状、星状等。聚合物胶束结构的特异性，决定了它具有以下特点：第一，增溶。胶束内核呈疏水性，难溶性药物易于包裹在胶束内部，从而增加其溶解性。同时胶束的亲水性外壳保护胶束免受调理素识别和网状内皮细胞的吞噬，延长了体内作用时间。第二，提高生物利用度。胶束体积较小，易通过毛细血管进入体内循环，同时肝排泄、肾排泄量小，从而延长了药物在血液里的循环时间，提高了药物的生物利用度。第三，靶向性。胶束对肿瘤部位具有被动靶向性，肿瘤部位的EPR效应使毛细血管扩张，胶束极小的粒径使药物更容易渗透到肿瘤组织血管壁，增加药物到达肿瘤部位的比例，降低了对正常组织的毒副作用。聚合物胶束的制备方法有：薄膜分散法(film dispersion method)、直接溶解法、透析法、自组装溶剂蒸发法等。聚合物在水中的溶解性的溶解性不同，制备方法也不同，水溶性好的聚合物多采用直接溶解的方法，而水溶性不好或难溶于水的聚合物则采用薄膜分散法、透析法或溶剂蒸发法，如果包载的药物的溶解性也较差，多采用薄膜分散法。透明质酸(hyaluronic acid，HA)是一种天然的糖胺聚糖，由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成。其分子式为：(C14H21NO11)n，结构式如下：HA有重要的生物学功能，高分子量的HA有锁水的功能，并且能保持细胞的完整性，当高分子量的HA分解为寡糖小片段后，可以参与受体介导的细胞内信号转导。HA受体CD44和HA介导能动性的受体(receptor for hyaluronic acid-mediated motility,RHAMM)在多种肿瘤细胞表面过度表达，可以与HA发生特异性结合，并且HA具有良好的水溶性、生物相容性和生物可降解性[5]。利用HA的水溶性和肿瘤细胞靶向性的特点，将其作为药物载体已成为抗肿瘤药物的研究热点之一。由于HA亲水性很强，限制了其载体材料的应用，连接上亲酯性基团，可以增加两亲性，从而可以用来制备胶束。为了增加透明质酸的骨靶向性和两亲性，专利技术人合成了一种新的载体材料——阿仑膦酸-透明质酸-硬脂酸聚合物。其优势有如下几点：(1)透明质酸与硬脂酸以酯键连接，形成两亲性共聚物。硬脂酸增加了亲酯性部分使形成的胶束更加稳定，同时疏水本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种骨靶向胶束材料，其特征在于，由阿仑膦酸、透明质酸和硬脂酸共价连接而成，其结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种骨靶向胶束材料，其特征在于，由阿仑膦酸、透明质酸和硬脂酸共价连接而成，其结构式如下：2.一种如权利要求1所述的胶束材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)使硬脂酸与透明质酸在EDC和DMAP的催化下发生酯化反应，生成透明质酸-硬脂酸：2)将步骤1)得到的透明质酸-硬脂酸溶解于水中，用盐酸酸化至pH 2-3；3)向步骤2)得到的溶液中加入EDC、NHS和阿仑膦酸溶液，使透明质酸-硬脂酸在EDC和NHS的催化下与阿仑膦酸发生酰胺化反应，得到阿仑膦酸-透明质酸-硬脂酸：3.一种骨靶向姜黄素胶束制剂，其特征在于，由权利要求1所述的胶束材料包裹姜黄素而成。4.根据权利要求3所述的姜黄素胶束制剂，其特征在于，所述姜黄素胶束制剂中的胶束呈球形。5.根据权利要求4所述的姜黄素胶束制剂，其特征在于，所述胶束的粒径为98nm至150nm。6.一种如权利要求3-5中任一项所述的姜黄素胶束制剂的制备方法，使用薄膜分散法来制备，其特征在于，包括以下步骤：1)将权利要求1所述的胶束材料和姜...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈大全，董雪，宋晓燕，亓梦娇，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
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