本发明专利技术涉及肿瘤治疗技术领域，具体是EPO/EPOR信号通路抑制剂或阻断剂在制备治疗伴红细胞增多症的肝癌药物中的应用。本发明专利技术发现肝细胞癌中EPO的产生引起的红细胞增多症对于肝细胞癌的进展起到促进作用，本发明专利技术提出抑制或阻断EPO/EPOR信号通路可以作为此类肝癌的新的治疗靶点。本发明专利技术的重组腺病毒Ad‑EPOR‑Fc和重组蛋白EPOR‑Fc能够明显抑制细胞的增殖，下调p‑stat3表达水平，而对正常肝细胞无明显毒性，较其他商业化同类受体重组蛋白对于伴红细胞增多症的肝癌治疗效果更显著，为肝癌的治疗提供了新的思路和方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肿瘤治疗
，具体地说，是一种EPO受体(EPOR)及其在伴红细胞增多症的肝细胞癌中的应用。
技术介绍
肝癌是一种临床常见的恶性肿瘤，其中肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)是最主要的病理类型。世界卫生组织(WHO)2014年公布的数据表明，肝癌为男性第五大常见肿瘤，在女性常见肿瘤中居第九位。根据估计，2012年全球新发肝癌78.2万例，仅中国的新发病例就占到总数的50％以上(Rautou,P.E.,et al.,Autophagy in liver diseases.J Hepatol,2010.53(6):p.1123-34.)。近年来，由于HCV感染和脂肪性肝炎等基础疾病发病率的升高，肝癌发病率呈上升态势。肝癌病因复杂，恶性程度高，异质性强，并且多数患者发现时已是晚期，往往预后不良。在欧美等发达国家，5年生存率也低于15％(Czaja,M.J.,Functions of autophagy in hepatic and pancreatic physiology and disease.Gastroenterology,2011.140(7):p.1895-908.)。现行的肝癌治疗策略是以分期系统指导的根治性手术和姑息性治疗相结合的方式(Kroemer,G.,G.Marino,and B.Levine,Autophagy and the integrated stress response.Mol Cell,2010.40(2):p.280-93.)，临床肝癌诊疗中存在着治疗方法不特异、复发转移率高、个体化治疗缺乏依据、创新的特效药物少等难点问题，这样的现状导致肝癌病死率居高不下。在全球2012年因恶性肿瘤导致死亡的病例数中，肝癌排名第二，仅次于肺癌，死亡病例占死亡总数的9.1％(Rautou,P.E.,et al.,Autophagy in liver diseases.J Hepatol,2010.53(6):p.1123-34.)。近年来，人们逐渐认识到，包括肝癌在内的恶性肿瘤是一种非常复杂的病变，病理过程涉及到一系列分子通路的异常调节，且患者之间存在明显的异质性，甚至同一患者肿瘤的不同部位存在差别，使得肝癌的发生发展难以用单一的模型来解释。因此，从不同的分子水平和信号通路的异常表达对肝癌进行分子水平的区别有对于肝癌的个体化治疗是至关重要的(Mizushima,N.and M.Komatsu,Autophagy:renovation of cells and tissues.Cell,2011.147(4):p.728-41.)。红细胞增多症是较为常见的伴癌综合症，在肝细胞癌中约3％-12％的患者伴(Jacobson RJ,Lowenthal MN,and Kew MC.Erythrocytosis in hepatocellular cancer.S Afr Med J.1978；53(17):658-60)。在前期报道中，红细胞增多症在很多恶性肿瘤中均有发现，例如肾癌，脑膜瘤(Hammond D,and Winnick S.Paraneoplastic erythrocytosis and ectopic erythropoietins.Ann N Y Acad Sci.1974；230(219-27)。在肝细胞癌中红细胞增多症的主要是癌组织中促红细胞生成素(EPO)生成增多引起的(Matsuyama M,Yamazaki O,Horii K,Higaki I,Kawai S,Mikami S,Higashino M,Oka H,Nakai T,and Inoue T.Erythrocytosis caused by an erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma.J Surg Oncol.2000；75(3):197-202.)。EPO是一种多效性的细胞因子，在红细胞生成，血管新生，细胞增殖等多个过程中均有一定的作用(Mocini D,Leone T,Tubaro M,Santini M,and Penco M.Structure,production and function of erythropoietin:implications for therapeutical use in cardiovascular disease.Curr Med Chem.2007；14(21):2278-87.Foley RN.Erythropoietin:physiology and molecularmechanisms.Heart Fail Rev.2008；13(4):405-14.Glaspy JA.Erythropoietin in cancer patients.Annu Rev Med.2009；60(181-92))。EPO主要通过与其特异性受体EPOR结合后发挥作用。EPOR属于细胞因子受体超家族中的成员，主要表达在造血前体细胞上(Bunn HF.Erythropoietin.Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine.2013；3(3).Jelkmann W,Bohlius J,Hallek M,and Sytkowski AJ.The erythropoietin receptor in normal and cancer tissues.Crit Rev Oncol Hematol.2008；67(1):39-61.)。EPOR在没有激素作用时呈二聚体，每个二聚体组成型结合一个JAK-2酪氨酸激酶分子，EPO与EPOR结合之后诱导EPOR的构象改变，通过结合的JAK2交互磷酸化，激活下游的级联信号转导，导致细胞的增殖，存活及分化(Bunn HF.Erythropoietin.Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine.2013；3(3).)。前期有报道表明EPOR可以表达在一些非造血细胞来源的肿瘤细胞系中，由此引发了科研人员对于促进红细胞生成制剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)影响肿瘤细胞增殖从而促进肿瘤细胞存活的猜想。同时，一些随机的临床实验结果表明，促红细胞生成制剂的使用缩短了肿瘤进展的时间，患者的总体生存期也更短(Crouch Z,and DeSantis ER.Use of erythropoietin-stimulating agents in breast cancer patients:a risk review.Am J Health Syst Pharm.2009；66(13):1180-5.Kumar SM,Zhang G,Bastian BC,Arcasoy MO,Karande P,Pushparajan A,Acs G,and Xu X.Erythropoietin receptor contributes to melanoma cell survival in vivo.Oncog本文档来自技高网...
【技术保护点】
EPO/EPOR信号通路抑制剂或阻断剂在制备治疗伴红细胞增多症的肝癌药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.EPO/EPOR信号通路抑制剂或阻断剂在制备治疗伴红细胞增多症的肝癌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的EPO/EPOR信号通路抑制剂或阻断剂在制备治疗伴红细胞增多症的肝癌药物中的应用，其特征在于，所述的EPO/EPOR信号通路抑制剂或阻断剂抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤的生长。3.根据权利要求1所述的EPO/EPOR信号通路抑制剂或阻断剂在制备治疗伴红细胞增多症的肝癌药物中的应用，其特征在于，所述的EPO/EPOR信号通路抑制剂或阻断剂是EPO或EPOR的抑制剂。4.根据权利要求1所述的EPO/EPOR信号通路抑制剂或阻断剂在制备治疗伴红细胞增多症的肝癌药物中的应用，其特征在于，所述的EPO/EPOR信号通路抑制剂是JAK2抑制剂。5.根据权利要求1所述的EPO/EPOR信号通路抑制剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：王红阳，文文，柯仕忠，陈淑桢，董子慧，唐亮，凌妍，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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