通过2,2-二氟乙胺的烷基化制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式(III)的N‑[(6‑氯吡啶‑3‑基)甲基]‑2,2‑二氟乙‑1‑胺的方法，其中式(I)的2,2‑二氟乙胺与式(II)的卤化物在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的存在下反应，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的经济上和生态上有效的由2,2-二氟乙胺和2-氯-5-(氯甲基)吡啶(CCMP)在无机碱的存在下制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法，其中无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺为农用化学活性成分制备中的重要中间体(参见WO-A-2007/115644)。已经记载了用于制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的各种方法。然而，现有方法具有如下所述各缺点。例如，WO-A-2009/036900公开了一种通过N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙酰胺的酰胺氢化来制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法(方案1)。方案1:该方法的缺点在于，其使用了复杂且非常昂贵的氢化物，例如硼氢化钠，而所述氢化物需要极其复杂的安全措施。WO 2009/036901记载了使用氢气还原N-(6-氯吡啶-3-基)亚甲基-2,2-二氟乙胺(方案2)。方案2:该方法的缺点在于，其使用了氢气，原因在于该方法中使用氢气也需要极其复杂的安全措施。WO-A-2011/157650记载了由2,2-二氟-1-卤代乙烷和伯胺在有机碱的存在下制备2,2-二氟乙胺衍生物(方案3)。方案3:该方法的缺点在于所述反应需要在高压装置中进行。专利公开WO-A-2007/115644，其涉及杀虫活性化合物4-氨基丁-2-烯羟酸内酯(4-aminobut-2-enolide)的制备，记载了通过氮烷基化制备通式A-CH2-NH-R1的化合物，其中A代表特定的杂环化合物，且R1代表卤代烷基(方案4)。方案4:E＝卤素，例如氯、溴、碘；O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基，具体而言，WO 2007/115644记载了N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺(化合物(3))的制备，该化合物由CCMP(化合物(2))和2,2-二氟乙-1-胺(化合物(1))在三乙胺的存在下合成(见方案5)。化合物(1)、化合物(2)和三乙胺以等摩尔量使用。获得所需产物的收率为53％。方案5:WO 2007/116544中所记载的用于制备式A-CH2-NH-R1化合物(其中A代表特定的杂环且R1代表卤代烷基)的方法是不利的，原因在于氮在反应过程中会被多烷基化。这导致了收率下降，这也从具体所列的实施例的收率中明显可见。收率仅为53％。只有通过使用大过量的胺才可减少这些多烷基化。然而，昂贵的胺的蒸馏回收通常费力且造成损失。WO-A-2014/001245记载了一种在N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)的存在下制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法。然而，WO-A-2014/001245未公开在无机碱例如NaOH的存在下实施反应。Hünig碱为一种非常昂贵的碱，其难以在大规模工业上获得且在根据WO-A-2014/001245的方法中以等摩尔量使用。根据该反应，所述碱在水相中以胺盐酸盐的形式存在。为了回收游离碱，需要将水相与无机碱混合、分离两相并使有机相进行蒸馏后处理。对昂贵的Hünig碱的蒸馏回收通常费力且带来损失。此外，水相也同样包含Hünig碱，即通常以约1wt％的浓度作为游离Hünig碱存在。这带来了额外的损失。此外，游离Hünig碱也污染废水，而废水因此需要额外的后处理。然而，由于N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺作为农用化学活性成分的合成中的结构单元的重要性，需要开发可以在经济上和大规模工业上使用的方法。还希望以高收率和纯度获得N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺，以使得目标化合物优选不需要进行任何其他(潜在复杂)的纯化。现已发现避免了现有方法的缺点的制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法，此外，该方法非常简单、经济且能够环境友好地实施，因此可以在大规模工业上使用。具体而言，本专利技术的新方法避免了Hünig碱的使用。本专利技术因此涉及一种制备式(III)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法，其中式(I)的2,2-二氟乙胺与式(II)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶在无机碱的存在下反应，其中无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，本专利技术的反应示于方案6中。方案6:本专利技术的方法以非常好的收率和高纯度提供了所需的式(III)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。这是出乎意料的，原因在于本领域技术人员不能预想到所使用的式(I)的2,2-二氟乙胺在作为无机碱的碱金属或碱土金属的氢氧化物(通常为强碱)例如NaOH或KOH的存在下是稳定的。相反，会预想到所述无机碱会使式(I)的2,2-二氟乙胺在氟化碳原子处脱质子化而进行消除反应，随后，2,2-二氟乙胺衍生物会经历聚合、环化或某些其他反应。本专利技术的方法以通常不需要对反应产物进行大量后处理的纯度提供所需化合物。在使用无机碱的情况下，该方法额外产生了所用的碱金属或碱土金属的氯化物，例如当NaOH用作无机碱时产生NaCl。这极大地优于WO-A-2014/001245和WO-A-2007/115644中所述的方法。此外，本专利技术的方法可实现使用经济的无机碱，且收率与使用记载于WO-A-2007/115644和WO-A-2014/001245中的方法——其中三乙胺(WO-A-2007/115644)和Hünig碱(WO-A-2014/001245)分别用作叔氮碱——所获得的收率相比相当或甚至更高。这在NaOH用作无机碱的情况下尤其如此。本专利技术的方法在一种(即，恰好一种或更多种(例如两种或三种))无机碱的存在下进行，所述无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。优选的无机碱为碱金属氢氧化物，尤其是NaOH和KOH。同样优选的无机碱为Ca(OH)2和Mg(OH)2。在本专利技术的方法中，无机碱优选以纯物质使用或以其水溶液使用。反应混合物因此优选为两相。出乎意料地，尽管反应体系为两相，无机碱也是有效的。在本专利技术的方法中使用无机碱具有的优势在于，几乎所有未消耗的2,2-二氟乙胺(I)均可因此容易地被蒸馏掉并再次作为反应物返回至该过程。因此，该方法就成本和资源而言可以特别经济的方式进行。使用NaOH可实现产率高于使用其他无机碱所获得的产率。这也从实施例中明显可见。因此，在本专利技术的方法中非常特别优选使用NaOH。2,2-二氟乙胺与CCMP的反应是放热的，因此出于工艺安全性的原因，该反应优选在相对温和的反应温度下进行。出乎意料地已发现，在相转移催化剂(PTC)的进一步存在下，该反应可在相对温和的条件下进行。因此，所述方法的替换性方案也构成了本专利技术主题的一部分。在本专利技术的方法中，无机碱(基于OH-)与所用的式(II)的CCMP的摩尔比优选在10:1至0.1:1的范围内。更优选在5:1至0.5:1的范围内，最优选在2:1至1:1的范围内。较大量的无机碱的使用在原则上是可行的，但通常是不经济的。无机碱也可以催化量使用。在本专利技术的方法中，式(I)的2,2-二氟乙胺优选过量使用。使用的通式(II)的CCMP与所用2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(III)的N‑[(6‑氯吡啶‑3‑基)甲基]‑2,2‑二氟乙‑1‑胺的方法，其中式(I)的2,2‑二氟乙胺与式(II)的2‑氯‑5‑(氯甲基)吡啶在无机碱的存在下反应，其中无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.21 EP 14161110.31.制备式(III)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法，其中式(I)的2,2-二氟乙胺与式(II)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶在无机碱的存在下反应，其中无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，2.根据权利要求1所述的方法，其中无机...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·A·莫拉迪，G·施莱格尔，A·施纳特里尔，
申请(专利权)人：拜耳作物科学股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE