一种用于治疗食管癌的药物及使用方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗食管癌的药物及使用方法。本发明专利技术之一种用于治疗食管癌的药物及使用方法含N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基嘧啶-4-氨基]-5-噻唑甲酰胺(化学式C22H26ClN7O2S，代称为Dasatinib)或以所述Dasatinib为基本机构的化合物，用于治疗食管癌，或者作为食管癌化疗和放射治疗的增敏药物。本发明专利技术之一种用于治疗食管癌的药物及使用方法，通过抑制Src激酶磷酸化的机制，减少食管癌化疗和(或)放疗耐受，提高食管癌的治疗效果，有利于提高食管癌患者治愈率和总生存。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗肿瘤的药物，具体说是一种用于治疗食管癌，或者作为食管癌化疗和放射治疗的增敏药物；特别是降低对钠氢交换通道9蛋白(简称NHE9)阳性、免疫组织化学染色指数大于5的食管鳞癌的化疗、放疗或放化疗的耐受，增强化疗、放疗或放化疗的治疗效果。
技术介绍
食管癌是世界上常见恶性肿瘤之一，每年全球新发病例45.6万例，死亡超过40万例。中国每年新发病例25.9万例，死亡21.1万例，其中95％为鳞癌。目前，外科治疗是我国食管癌的主要治疗手段。其中20％-25％的患者为早期食管癌，其术后5年生存率约为50％；但对于75-80％的局部晚期(IIB期和III期)患者，单纯手术切除治疗的5年生存率仅为20.64～34.00％，多数患者手术后3年内出现转移或局部复发。可见，IIB期和III期患者的生存率很大程度上代表了食管癌治疗的效果。所以，提高食管癌的疗效，除早诊、早治之外，关键是提高局部晚期食管癌的治愈率。近期研究显示，术前化疗或放化疗(新辅助治疗)并手术的治疗模式可有效改善局部晚期食管鳞癌疗效——患者5年生存率可提高到50％以上。然而，食管鳞癌对新辅助治疗的疗效反应存在异质性。即使应用相同的化疗药物和剂量，相同的放疗模式和剂量来治疗处于同一临床分期的患者，病理疗效反应不同。约50％-60％接受术前放化疗的食管癌病人由于放化疗耐受无法获益。因此，减少食管鳞癌的放化疗耐受，是提高局部晚期食管鳞癌患者生存的关键所在。然而目前尚无缓解放化疗耐受的有效的治疗药物及其使用方法。N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基嘧啶-4-氨基]-5-噻唑甲酰胺(化学式C22H26ClN7O2S，代称为Dasatinib)是一种酪氨酸蛋白激酶(Src和ABL)抑制剂，对Src激酶的抑制作用较强，半数致死剂量(IC50)分别为0.6nM和0.8nM。最早用于治疗格列卫(imatinib)耐药或不耐受的Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病。目前在实体肿瘤包括：乳腺癌、胶质瘤、前列腺癌、黑色素瘤的治疗、联合放化疗治疗中显示出良好疗效。但至今未将Dasatinib用于食管癌的质量，或者将Dasatinib联合化疗药物用于增强食管癌对化疗药物和(或)放射性的敏感性，提高食管癌治疗效果。
技术实现思路
我们研究发现，在以顺铂、长春花碱为基础的化疗和(或)放射治疗中耐受的食管癌标本中酪氨酸蛋白激酶(Src)活性上调，特别在钠氢交换通道9蛋白(简称NHE9)蛋白表达上调的食管癌中，NHE9与Src激酶的激活相关；在食管癌细胞、裸鼠模型中应用Dasatinib联合化疗和(或)放疗，可增加食管癌对化疗或放疗的敏感性，提高食管癌治疗效果。本专利技术之一种用于治疗食管癌的药物，其特征在于：A、所述用于治疗食管癌的药物含N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基嘧啶-4-氨基]-5-噻唑甲酰胺(化学式C22H26ClN7O2S，代称为Dasatinib)或以所述Dasatinib为基本机构的化合物；B、所述Dasatinib的化学式为： C、所述用于治疗食管癌的药物用于治疗食管癌，或者作为食管癌化疗和放射治疗的增敏药物。所述用于治疗食管癌的药物可以与治疗食管癌的化疗药物，包括但不限于顺铂、去甲长春花碱，联合使用至少一个疗程。本说明的化疗药物可以用其他具有治疗效果的化疗药物代替，如紫衫醇、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等，同时本专利技术介绍的化疗药物并非达到治疗效果的唯一用药。本领域内的技术人员可以在化疗药物使用方面做出无数的变化、改进和代替，而不会脱离本专利技术。所述用于治疗食管癌的药物可以与食管癌的放疗联合使用至少一个疗程。推荐所述用 于治疗食管癌的药物在每次放疗中联合使用。Dasatinib可通过抑制Src激酶在每次治疗中有效减少放疗耐受。所述用于治疗食管癌的药物可以与食管癌的化疗联合使用至少一个疗程。推荐所述用于治疗食管癌的药物在每次化疗中联合使用。Dasatinib可通过抑制Src激酶在每次治疗中有效减少化疗耐受。所述用于治疗食管癌的药物可以与食管癌的放化疗联合使用至少一个疗程。推荐所述用于治疗食管癌的药物在每次放化疗中联合使用。Dasatinib可通过抑制Src激酶在每次治疗中有效减少放化疗耐受。进一步，所述用于治疗食管癌的药物可应用于化疗、放疗或放化疗期间；以在接受化疗和放疗的第一天开始应用为最佳。第一天开始应用Dasatinib，即可在早期有效抑制Src激酶活性，有利于最大程度减少耐受、发挥药物和放射线的最大治疗作用。在人类食管癌裸鼠瘤荷模型中，化疗、放疗或放化疗治疗的第一天使用Dasatinib可有效减少食管癌的治疗耐受。所述用于治疗食管癌的药物中所含的所述Dasatinib的在临床中使用的剂量为0.1mg/Kg～10.0mg/Kg，最佳剂量为1.5mg/Kg～3.0mg/Kg。通过人类食管癌裸鼠瘤荷模型的实验，20mg/Kg～30mg/Kg的Dasatinib可有效减少化疗、放疗或放化疗耐受，根据美国FDA药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CDER)人和动物剂量换算指南，人体给药最佳剂量约为1.5mg/Kg～3.0mg/Kg。所述用于治疗食管癌的药物的给药方式包括腹腔给药、静脉给药、肌肉注射、口服。应该注意，本文中公开和说明的给药方式可以用其他具有治疗效果的给药方式代替，如经皮给药、内镜下局部给药等，同时本专利技术介绍的给药方式并非达到治疗效果的唯一方式。本领域内的技术人员可以在给药方式方面做出无数的变化、改进和代替，而不会脱离本专利技术。所述用于治疗食管癌的药物的适用人群可以通过钠氢交换通道9蛋白(简称NHE9)表达水平来界定。如参考图4所示，我们研究发现，当NHE9表达上调时，与食管癌化疗、放疗或放化疗耐受相关的Src激酶磷酸化激活及下游相关通路激活也相应上调。而本专利技术之用于治疗食管癌的药物的重要的应用领域之一是作为食管癌化疗和放射治疗的增敏药物，即通过抑制Src的功能，降低患者对食管癌的化疗、放疗或放化疗的耐受来提高对食管癌的治疗效果。因此，所述用于治疗食管癌的药物的适用人群可以通过NHE9表达水平来进行界定。所述用于治疗食管癌的药物适合于NHE9免疫组织化学染色阳性的食管癌，特别是用于治疗NHE9免疫组织化学染色评分大于5的食管癌。我们研究发现，当NHE9呈免疫组 织化学染色阳性时，尤其是当免疫组织化学染色评分大于5时，患者对食管癌的化疗、放疗或放化疗出现耐受可能性较高(P<0.001)，详细数据见表1。而所述用于治疗食管癌的药物是通过降低患者对食管癌的化疗、放疗或放化疗的耐受来提高对食管癌的治疗效果，因此，所述用于治疗食管癌的药物适合于治疗NHE9免疫组织化学染色阳性的食管癌，特别是用于治疗NHE9阳性、免疫组织化学染色评分大于5的食管癌。表1 NHE9免疫组织化学染色水平与食管癌治疗耐受的关系1平均年龄为55岁2平均体质指数为22.5#卡方检验；*具有统计学差异本专利技术之一种用于治疗食管癌的药物含所述Dasatinib或以所述Dasatinib为基本结构的化合物，用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗食管癌的药物，其特征在于：A、所述治疗食管癌的药物含N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑2‑[6‑[4‑(2‑羟乙基)‑1‑哌嗪基]‑2‑甲基嘧啶‑4‑氨基]‑5‑噻唑甲酰胺(化学式C22H26ClN7O2S，代称为Dasatinib)或以所述Dasatinib为基本机构的化合物；B、所述Dasatinib的化学式为：C、所述用于治疗食管癌的药物用于治疗食管癌，或者作为食管癌化学治疗(化疗)和放射治疗(放疗)的增敏药物。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗食管癌的药物，其特征在于：A、所述治疗食管癌的药物含N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基嘧啶-4-氨基]-5-噻唑甲酰胺(化学式C22H26ClN7O2S，代称为Dasatinib)或以所述Dasatinib为基本机构的化合物；B、所述Dasatinib的化学式为：C、所述用于治疗食管癌的药物用于治疗食管癌，或者作为食管癌化学治疗(化疗)和放射治疗(放疗)的增敏药物。2.根据权利要求1所述用于治疗食管癌的药物，其特征在于：所述用于治疗食管癌的药物可以与治疗食管癌的化疗药物，包括但不限于顺铂、去甲长春花碱，联合使用至少一个疗程。3.根据权利要求1所述用于治疗食管癌的药物，其特征在于：所述用于治疗食管癌的药物可以与食管癌的放射治疗联合使用至少一个疗程。4.根据权利要求1所述用于治疗食管癌的药物，其特征在于：所述用于治疗食管癌的药物可以与食管癌的放疗和化疗联合使用至少一个疗程。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：陈骏英，傅剑华，
类型：发明
国别省市：广东;44