用于治疗多发性硬化的方法技术

本申请涉及用于治疗多发性硬化的方法。本发明专利技术描述了通过特殊的给药方案用CD20抗体治疗多发性硬化(MS)的方法及方案。还描述了用于所述方法的制品。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2005年6月2日、中国申请号为201110441756.6、专利技术名称为“用于治疗多发性硬化的方法”的专利技术申请的分案申请。专利
本专利技术涉及利用特殊的剂量给药方式治疗受试者的多发性硬化(MS)的方法和流程，以及附有所述应用之说明书的制品。专利技术背景多发性硬化多发性硬化(multiple sclerosis)(MS)是人中枢神经系统(CNS)的炎性脱髓鞘退行性疾病。它是一种世界范围的疾病，在美国影响约300,000名患者；它是一种年轻成人的疾病，70％-80％在20至40岁之间发病(Anderson et al.,Ann.Neurology 31(3):333-6(1992)；Noonan et al.,Neurology 58:136-8(2002))。MS是基于临床发病病程、磁共振成像(MRI)扫描评估以及活组织切片检查和尸检材料的病理分析的异质性病变(Lucchinetti et al.,Ann.Neurol.47:707-17(2000))。该疾病自身表现为缺陷的许多可能组合，包括脊髓、脑干、颅神经、小脑、大脑和认知综合征。进行性伤残是大多数MS患者的命运，尤其是在包括25年前景时。一半患者在发病后的15年内行走需要拐杖。MS是年轻和中年成人中神经性伤残的主要原因，直至过去十年，仍未有已知的有效治疗方法。由于非特异性临床发现，MS难以诊断，这导致了包含数种技术进步在内的高度组织化诊断标准的开发，包括MRI扫描、诱发电位和脑脊液(CSF)研究。所有诊断标准依赖不同时间发生在中心白质内的离散损伤的普遍原理，而不是从诸如感染、血管疾患或自身免疫性疾患等其它病因方面来解释(McDonald et al.,Ann.Neurol.50:121-7(2001))。MS有四种疾病样式：复发缓和型MS(RRMS；发病案例的80％-85％)、原发进行型MS(PPMS；发病案例的10％-15％)、进行性复发型MS(PRMS；发病案例的5％)；以及继发进行型MS(SPMS)(Kremenchutzky et al.,Brain 122(Pt10):1941-50(1999)；Confavreux et al.,N.Engl.J.Med.343(20):1430-8(2000))。估计50％的RRMS患者将在10年内发展成SPMS，而高达90％的RRMS患者最终将发展成SPMS(Weinshenker et al.,Brain 112(Pt1):133-46(1989))。目前，四类六种药物在美国批准用于治疗RRMS，而没有药物批准用于治疗PPMS。RRMS治疗包括：干扰素类，IFN-β-1a(和)和IFN-β-1b醋酸格拉默一种多肽；natalizumab以及米托蒽醌一种胞毒剂。其它药物也已不同程度的成功应用，包括皮质类固醇、甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和静脉内(IV)免疫球蛋白。正如最近两次事后分析(meta-analysis)所显示的，目前已批准的治疗方法对于RRMS的复发率以及防止致残的益处是相对适度的(约30％)(Filippini et al.,Lancet 361:545-52(2003))。其它临床研究评价了MS中的其它免疫调节剂，包括肿瘤坏死因子-α抑制剂和改变的肽配基，它们使MS加重而不是改善(Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI,Neurology 53:457-65(1999)；Bielekova et al.,Nat.Med.6:1167-75(2000),勘误见Nat.Med.6:1412(2000))。MS病理生理学的主要观点认为炎症主要是由CD4+Th1T细胞介导的。基于此理论的治疗方法，诸如IFN-β和醋酸格拉默降低但未完全阻止恶化的发生或伤残的累积。正如MS诊断标准中CSF寡克隆带的包含以及鞘内IgG合成增加所证实的，人MS中体液组分的存在已无疑公认了数十年(Siden A.,J.Neurol.221:39-51(1979)；McDonald et al.,Ann.Neurol.50:121-7(2001)；Andersson et al.,Eur.J.Neurol.9:243-51(2002)；O'Connor,P.,Neurology 59:S1-33(2002))。寡克隆带的存在、游离轻链的增加以及鞘内IgM合成的增加与MS病情相关，并且可以作为更严重后果的预示(Rudick et al.,Mult.Scler.1:150-5(1995)；Zeman et al.,Acta Cytol.45:51-9(2001)；Izquierdo et al.,Acta Neurol.Scand.105:158-63(2002)；Wolinsky J.,J.Neurol.Sci.206:145-52(2003)；Villar et al.,Ann.Neurol.53:222-6(2003))。在进行型和复发型MS患者的血清中检测到抗髓磷脂抗体(髓磷脂碱性蛋白(MBP)和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG))(Reindl et al.,Brain 122:2047-56(1999)；Egg et al.,Mult.Scler.7(5):285-9(2001))。在MS患者的CSF中也检测到抗髓磷脂抗体(Reindl et al.,Brain 122:2047-56(1999)；Egg et al.,Mult.Scler.7(5):285-9(2001)；Andersson et al.,Eur.J.Neurol.9:243-51(2002))。在MS患者中还观察到别的抗体类型，诸如抗神经节苷脂抗体或抗神经丝抗体(Mata et al.,Mult.Scler.5:379-88(1999)；Sadatipour et al.,Ann.Neural.44:980-3(1998))。最近的一份报告表明，血清抗MOG和抗MBP抗体的存在是从临床上分离的脱髓鞘活动进展到明确的RRMS的强预示信号(Berger et al.,N.Engl.J.Med.349:139-45(2003))。发生病情恶化的校准比率对于两种抗体都呈血清阳性的患者而言是76.5，而对于只对抗MOG抗体呈血清阳性的患者而言是31.6。国际病理学协会发现结合髓磷脂的抗体存在于大多数MS患者中，此外在MS损伤中还发现了浆细胞和B细胞，这为MS中的体液作用提供了另外的证据(Prineas and Wright,Lab.Invest.38:409-21(1978)；Esiri M.,Neuropathol.Appl.Neurobiol.6:9-21(1980)；Genain et al.,Nat.Med.5:170-5(1999)；Lucchinetti et al.,Ann.Neurol.47:707-17(2000)；Wingerchuk et al.,Lab.Invest.81:263-81(2001))。B细胞在MS患者的CSF中也是可检测到的，而存在相对高比例的B细胞可本文档来自技高网...

【技术保护点】
在受试者中治疗多发性硬化的方法，包括对受试者施用有效量的CD20抗体，以提供约0.5至4克的初次抗体暴露，随后是约0.5至4克的第二次抗体暴露，所述第二次暴露是直到距初次暴露约16至60周时才提供的，且每次抗体暴露是以一剂或两剂向受试者提供抗体。

【技术特征摘要】
2004.06.04 US 60/576,9931.在受试者中治疗多发性硬化的方法，包括对受试者施用有效量的CD20抗体，以提供约0.5至4克的初次抗体暴露，随后是约0.5至4克的第二次抗体暴露，所述第二次暴露是直到距初次暴露约16至60周时才提供的，且每次抗体暴露是以一剂或两剂向受试者提供抗体。2.权利要求1的方法，还包括对所述受试者施用有效量的所述CD20抗体，以提供约0.5至4克的第三次抗体暴露，所述第三次暴露是直到距初次暴露约46至60周时才提供的。3.权利要求1或2的方法，其中伴随着初次暴露或稍后暴露，施用第二药物，其中所述CD20抗体是第一药物。4.权利要求3的方法，其中所述第二药物选自：干扰素、醋酸格拉默、胞毒剂、化疗剂、米托蒽醌、甲氨喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、丙种球蛋白、Campath、抗CD4、克拉屈滨、皮质类固醇、霉酚酸吗乙酯(MMF)、环孢菌素、抑制素类降低胆固醇的药物、雌二醇、睾酮、激素代替药物、TNF抑制剂、减轻疾病的抗风湿药(DMARD)、非类固醇抗炎药(NSAID)、左旋甲状腺素、环孢菌素A、促生长素抑制素类似物、细胞因子或细胞因子受体拮抗剂、抗代谢物、免疫抑制剂、整联蛋白拮抗剂或抗体、LFA-1抗体、efalizumab、α4整联蛋白抗体、natalizumab及其它B细胞表面标志抗体。5.权利要求1-4任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·A·弗罗纳，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US