本发明专利技术公开了一种盐酸阿比朵尔的制备方法，本发明专利技术创新性的采用原料廉价易得的对硝基苯酚为原料，经乙酰化、硝基还原、吲哚环反应、甲基化反应、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔；整个合成过程反应条件温和，原料来源方便，产品性状好，收率高，副产物少，反应选择性和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产；避免了现有技术中的选择性差、副产物多、收率较低、避免了使用贵重的催化剂以及环境污染大的试剂的弊端。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种盐酸阿比朵尔的制备方法。
技术介绍
盐酸阿比朵尔，英文名称为arbidol hydrochloride，中文化学名1-甲基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物，分子式为C22H25BrN2O3S·HCI·H2O，分子量为531.90。其化学结构式如下所示：盐酸阿比朵尔1993年在俄罗斯首次上市。药用为其一水合物，适用于成人和儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重的急性呼吸道疾病综合症以及并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。临床应用证明，盐酸阿比朵尔副作用小，且不易产生耐药性，是具有良好临床应用前景的抗病毒药物。阿比朵尔的合成方法已有报道：1、专利CN1687033和王钝，吴秀静，宫平等人在中国医药工业杂志2004，35(8)中“盐酸阿比朵尔的合成”文献中报道是以对苯醌、3-氨基巴豆酸乙酯经Nenitzescu反应、O-酰化、N-甲基化制得关键中间体5-乙酰氧基-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，再经溴代、缩合、Mannich反应合成目标化合物，该方法合成吲哚环使用的Nenitzescu反应，该部反应收率低(30-60％)，导致总收率较低(22.9％)，且在中间体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧基乙酯和中间体6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备过程中分别使用了一类溶剂1，2-二氯乙烷和四氯化碳，因其毒性较大，国家建议限制其使用，无法工业化生产。其合成路线如下所示：2、宋艳玲，赵燕芳，宫平等人在“盐酸阿比朵尔的合成研究”文献中报道先由苯硫酚与氯代乙酰乙酸乙酯发生取代反应，引入分子中的苯硫基片段，再与甲胺缩合，继而与对苯醌发生Nenitzescu反应，经Mannich反应引入二甲胺甲基，经乙酰化保护反应后进行溴代反应，然后脱保护反应，最后经成盐得到盐酸阿比朵尔，该方法的Nenitzescu反应的收率只有33.7％，导致总收率较低(11.2％)；其合成路线如下所示：以上这些盐酸阿比朵尔的合成方法都是使用Nenitzescu吲哚环合成法合成盐酸阿比朵尔的吲哚环，导致总反应收率偏低，约10～20％。4、陈树云，高文在清远职业技术学院学报2015，8(4)中“盐酸阿比朵尔的合成工艺改进的研究”文献、专利US5198552和WO9008135报道的以5-羟基-1,2-二甲基吲哚-3-甲酸乙酯为原料，经溴代、缩合、Mannich反应及成盐反应合成目标化合物，该方法虽然合成步骤较短，但是原料5-羟基-1,2-二甲基吲哚-3-甲酸乙酯不易得到，大规模应用较困难；其合成路线如下所示：6、CN201110235221.3公开了盐酸阿比朵尔的合成工艺：以3-碘-4-硝基苯酚为原料，经羟基保护，在碱作用下与乙酰乙酸乙酯发生取代反应后经还原-缩合反应合成吲哚环，甲基化，溴化，苯硫酚化，Mannich胺甲基化，盐酸酸化，精制得盐酸阿比朵尔；但本路线存在3-碘-4-硝基苯酚原料昂贵，吲哚环合的步骤较长、处理繁琐、收率低、副产物多等缺点，其合成路线如下所示：
技术实现思路
为解决现有技术存在的上述技术问题，本专利技术提供了一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其避免了现有技术中的选择性差、副产物多、收率较低等弊病。本专利技术的技术方案如下：一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)以对硝基苯酚(9)为原料，经乙酰化保护反应得到对硝基苯基乙酸酯(8)；2)对硝基苯基乙酸酯(8)经硝基还原反应得到4-乙酰氧基苯胺(7)；3)4-乙酰氧基苯胺(7)与乙酰乙酸乙酯(6)进行吲哚环反应得到5-乙酰氧基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(5)；4)5-乙酰氧基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(5)进行甲基化反应得到5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯(4)；5)5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯(4)进行溴代反应得到1-甲基-2-(溴甲基)-5-乙酰氧基-6-溴吲哚-3-甲酸乙酯(3)；6)1-甲基-2-(溴甲基)-5-乙酰氧基-6-溴吲哚-3-甲酸乙酯(3)进行苯硫酚化和脱保护反应得到6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯(2)；7)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯(2)进行Mannich反应得到阿比朵尔，成盐得到盐酸阿比朵尔(1)；其合成路线如下：作为优选的，步骤1)中，对硝基苯酚(9)在碱催化下，用乙酰氯或乙酸酐进行羟基反应得到对硝基苯基乙酸酯(8)；所述碱为三乙胺、正丁胺或吡啶；反应时间为1-5小时。作为优选的，步骤2)中，采用氯化铵/还原铁粉体系进行硝基还原反应，对硝基苯基乙酸酯(8)、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.5～3.5:2.5～3.5。作为优选的，步骤3)中，4-乙酰氧基苯胺(7)与乙酰乙酸乙酯(6)在溴化铟InBr3的催化下生成相应的烯胺酮中间体，反应溶剂为二氯甲烷；所述烯胺酮中间体在碱、催化剂Pd(OAc)2和氧化剂Cu(OAc)2作用下进行环合反应得到5-乙酰氧基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(5)，所述的碱为K2CO3或K3PO4，反应溶剂为DMF。更进一步优选的，步骤3)中，4-乙酰氧基苯胺(7)与InBr3的反应摩尔比为1：0.01～0.05；4-乙酰氧基苯胺(7)、Pd(OAc)2、Cu(OAc)2和碱的反应摩尔比为1：0.05～0.10：2.5～3.5：2.5～3.5。作为优选的，步骤4)中，5-乙酰氧基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(5)用硫酸二甲酯进行N-甲基化反应制得5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯(4)；反应溶剂为二甲基甲酰胺；反应时间为2-6小时。作为优选的，步骤5)中，所述溴代反应所用的溴代试剂为液溴或NBS；反应溶剂为氯仿；反应时间为3-9小时。作为优选的，步骤6)中，1-甲基-2-(溴甲基)-5-乙酰氧基-6-溴吲哚-3-甲酸乙酯(3)在碱性条件下与苯硫酚反应，酸化后制得6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯(2)；所述的碱为氢氧化钾或氢氧化钠，反应时间为1-6小时。作为优选的，步骤7)中，采用固体酸氨基磺酸作催化剂，6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯(2)、甲醛、二甲胺3组分在水溶液中发生Mannich反应得到阿比朵尔，反应温度为30～40℃，反应时间为1-4小时。更进一步优选的，步骤7)中，6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯、二甲胺、甲醛与氨基磺酸的反应摩尔比为1：1.2～1.8：1.2～1.8：1.0～1.2。相对于现有技术，本专利技术具有以下的有益效果：1)本专利技术创新性的采用原料廉价易得的对硝基苯酚为原料，经乙酰化、硝基还原、吲哚环反应、甲基化反应、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔；整个合成过程反应条件温和，原料来源方便，产品性状好，收率高，副产物少，反应选择性和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产；避免了现有技术中的选择性差、副产物多、收率较低、避免了使用贵重的催化剂以及环境污染大的试剂的弊端。2)在吲哚环合成中，本专利技术创新的采用催化剂溴化铟I本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)以对硝基苯酚(9)为原料，经乙酰化保护反应得到对硝基苯基乙酸酯(8)；2)对硝基苯基乙酸酯(8)经硝基还原反应得到4‑乙酰氧基苯胺(7)；3)4‑乙酰氧基苯胺(7)与乙酰乙酸乙酯(6)进行吲哚环反应得到5‑乙酰氧基‑2‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(5)；4)5‑乙酰氧基‑2‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(5)进行甲基化反应得到5‑乙酰氧基‑1,2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(4)；5)5‑乙酰氧基‑1,2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(4)进行溴代反应得到1‑甲基‑2‑(溴甲基)‑5‑乙酰氧基‑6‑溴吲哚‑3‑甲酸乙酯(3)；6)1‑甲基‑2‑(溴甲基)‑5‑乙酰氧基‑6‑溴吲哚‑3‑甲酸乙酯(3)进行苯硫酚化和脱保护反应得到6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑(苯基硫甲基)吲哚‑3‑甲酸乙酯(2)；7)6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑(苯基硫甲基)吲哚‑3‑甲酸乙酯(2)进行Mannich反应得到阿比朵尔，成盐得到盐酸阿比朵尔(1)；其合成路线如下：
【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)以对硝基苯酚(9)为原料，经乙酰化保护反应得到对硝基苯基乙酸酯(8)；2)对硝基苯基乙酸酯(8)经硝基还原反应得到4-乙酰氧基苯胺(7)；3)4-乙酰氧基苯胺(7)与乙酰乙酸乙酯(6)进行吲哚环反应得到5-乙酰氧基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(5)；4)5-乙酰氧基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(5)进行甲基化反应得到5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯(4)；5)5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯(4)进行溴代反应得到1-甲基-2-(溴甲基)-5-乙酰氧基-6-溴吲哚-3-甲酸乙酯(3)；6)1-甲基-2-(溴甲基)-5-乙酰氧基-6-溴吲哚-3-甲酸乙酯(3)进行苯硫酚化和脱保护反应得到6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯(2)；7)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯(2)进行Mannich反应得到阿比朵尔，成盐得到盐酸阿比朵尔(1)；其合成路线如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，对硝基苯酚(9)在碱催化下，用乙酰氯或乙酸酐进行羟基反应得到对硝基苯基乙酸酯(8)；所述碱为三乙胺、正丁胺或吡啶；反应时间为1-5小时。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，采用氯化铵/还原铁粉体系进行硝基还原反应，对硝基苯基乙酸酯(8)、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.5～3.5:2.5～3.5。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，4-乙酰氧基苯胺(7)与乙酰乙酸乙酯(6)在溴化铟InBr3的催化下生成相应的烯胺酮中间体，反应溶剂为二氯甲烷；所述烯胺酮中间体在碱、催化剂Pd(OAc)2和氧化剂Cu(OAc)...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泉，蒋燕杰，王彦锋，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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