本发明专利技术提供了结合人CGRP受体(CGRP R)的抗原结合蛋白。还提供了编码抗原结合蛋白的核酸、载体和编码其的细胞。所述抗原结合蛋白可抑制CGRP R与CGRP结合，并可用于许多CGRP R相关病症，包括治疗和/或预防偏头痛。
【技术实现步骤摘要】
本申请为分案申请，原申请的申请日为2009年12月18日，申请号为200980157606.3(PCT/US2009/068858)，专利技术名称为“人CGRP受体结合蛋白”。背景本申请含有序列表，其已经由EFS网提交且其全文在此以引用的方式并入。将2009年12月14日建立的所述ASCII副本命名为A1472PCT.txt，大小为312,447个字节。肽的降钙素超家族包括至少五种已知的成员：降钙素、胰岛淀粉样肽(amylin)、肾上腺髓质素和两种降钙素基因相关肽(“CGRP”)：CGRP1(也称为ctCGRP或CGRP)和CGRP2(也称为βCGRP)。CGRP为表达于中枢神经系统和周围神经系统的37个氨基酸血管活性神经肽，且已被证实为周围神经中的强效血管舒张剂，其中含CGRP的神经元与血管紧密缔合。CGRP介导的血管舒张还与神经源性炎症相关，其为导致血浆外渗和微脉管系统血管舒张的一系列事件中的一部分并出现于偏头痛中。胰岛淀粉样肽在CNS中也具有特异性结合位点，且被认为可调节胃排空并在碳水化合物代谢中发挥作用。肾上腺髓质素为强效血管舒张剂。肾上腺髓质素在星形胶质细胞上具有特异性受体，并且其信使RNA在经受局部缺血的CNS组织中得以上调(Zimmermann等，Identification of adrenomedullin receptors in cultured rat astrocytes and in neuroblastoma glioma hybrid cells(NG108-15)，Brain Res.，724:238-245(1996)；Wang等，Discovery of adrenomedullin in rat ischemic cortex and evidence for its role in exacerbating focal brain ischemic damage，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，92:11480-11484(1995))。降钙素参与骨代谢的控制，并且还在中枢神经系统(CNS)中具有活性。CGRP的生物活性包括调节神经肌肉接头、免疫系统中的抗原呈递、血管紧张度和感觉神经传递(Poyner，D. R.，Calcitonin gene-related peptide: multiple actions，multiple receptors，Pharmacol. Ther.，56:23-51(1992)；Muff等，Calcitonin，calcitonin gene related peptide，adrenomedullin and amylin: homologous peptides，separate receptors and overlapping biological actions，Eur. J. Endocrinol.，133: 17-20(1995))。已在许多哺乳动物种群中鉴别出三种降钙素受体刺激肽(CRSP)；CRSP可在CGRP家族中形成新的亚族(Katafuchi，T和Minamino，N，Structure and biological properties of three calcitonin receptor-stimulating peptides，novel members of the calcitonin gene-related peptide family，Peptides，25(11):2039-2045(2004))。降钙素超家族肽通过七个跨膜域G蛋白偶联受体(GPCR)起作用。降钙素受体(“CT”、“CTR”或“CT受体”)和CGRP受体为II型(“B家族”)GPCR，该家族包括识别调节肽(诸如胰泌素、胰高血糖素和血管活性肠多肽(VIP))的其它GPCR。表征最充分的人降钙素受体的剪接变体根据第一细胞内环中16个氨基酸的存在(先前为CTRII+或CTR1，现称为CT(b))或不存在(主要剪接变体，先前为CTRII-或CTR2，现称为CT(a))而变化。(Gorn等，Expression of two human skeletal calcitonin isoforms cloned from a giant cell tumor of bone: the first intracellular domain modulates ligand binding and signal transduction，J. Clin. Invest.，95:2680-2691(1995)；Hay等，Amylin receptors: molecular composition and pharmacology，Biochem. Soc. Trans.，32:865-867(2004)；Poyner等，2002)。已根据多项体内和体外生物测定中差异性拮抗剂亲和力和激动剂功效提出存在至少两种CGRP受体亚型(Dennis等，CGRP8-37，A calcitonin gene-related peptide antagonist revealing calcitonin gene-related peptide receptor heterogeneity in brain and periphery，J. Pharmacol. Exp. Ther.，254:123-128(1990)；Dennis等，Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for multiplicity，J. Pharmacol. Exp. Ther.，251:718-725(1989)；Dumont等，A potent and selective CGRP2 agonist，[Cys(Et)2,7]hCGRP: comparison in prototypical CGRP1 and CGRP2 in vitro assays，Can. J. Physiol. Pharmacol.，75:671-676(1997))。发现CGRP1受体亚型对拮抗剂片段CGRP(8-37)敏感。(Chiba等，Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist human CGRP-(8-37)，Am. J. Physiol.，256:E331-E335(1989)；Dennis等，(1990)；Mimeault等，Comparative affinities and antagonistic potencies of various human calcitonin gene-related peptide fragments on calcitonin gene-related peptide receptors in brain and periphery，J. Pharmacol. Exp. Ther本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种特异性结合人CGRP受体的包含重链和轻链的重组抗体，其中所述抗体分离自宿主细胞，所述宿主细胞表达包含选自SEQ ID NO: 242‑258的序列的重链核酸和包含选自SEQ ID NO: 224‑241的序列的轻链核酸。
【技术特征摘要】
2008.12.23 US 61/203569;2009.11.25 US 61/2646221. 一种特异性结合人CGRP受体的包含重链和轻链的重组抗体，其中所述抗体分离自宿主细胞，所述宿主细胞表达包含选自SEQ ID NO: 242-258的序列的重链核酸和包含选自SEQ ID NO: 224-241的序列的轻链核酸。2.权利要求1的重组抗体，其中所述宿主细胞分泌所述抗体，并且所述抗体分离自所述宿主细胞的培养基。3.权利要求1或2的重组抗体，其中：(a) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 244的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 226的序列；(b) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 257的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 239的序列；(c) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 248的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 230的序列；(d) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 246的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 228的序列；(e) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 249的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 231的序列；(f) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 255的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 237的序列；(g) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 242的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 224的序列；(h) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 247的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 229的序列；(i) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 250的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 232的序列；(j) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 256的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 238的序列；(k) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 252的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 234的序列；(l) 所述重链核酸包含SEQ ID NO: 253的序列和所述轻链核酸包含SEQ ID NO: 235的序列；(...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·C·布恩，D·W·布兰科夫，C·V·小格格，SF·S·胡，C·T·金，卢瀗鍹，石立成，徐岑，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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