一种注射用头孢曲松钠质量控制方法技术

本发明专利技术提供一种注射用头孢曲松钠质量控制方法，该方法包括分别配制溴化铵乙腈溶液、磷酸缓冲液、枸橼酸盐缓冲液，再加水稀释过滤为流动相。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长为254nm；流速为1.5ml/min。该方法在满足杂质A、杂质C与相邻峰的分离要求外，其他各杂质的分离也更易达到要求，具有可靠、准确、稳定、方法专属性强、灵敏度高、重复性好等特点，非常适合用于工业生产和日常杂质检测中。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种注射用头孢曲松钠质量控制方法。
技术介绍
头孢曲松钠是第三代水溶性半合成头孢菌类抗生素，已经被多国药典收载。该药品为长效、广谱头孢菌素，通过抑制细胞壁的合成产生抗菌作用，对格兰氏阳性菌和阴性菌具有较强的杀菌作用。对包括青霉素霉和头孢菌素酶在内的β-内酰胺酶有高度稳定性。主要适用于对本品敏感的致病菌引起的肺炎、耳鼻喉感染、泌尿系统感染、败血症、脑膜炎、骨和关节感染、皮肤软组织感染、腹膜炎、胆道及胃肠道感染、包括淋病在内的生殖系统感染等，也可用于术前预防感染。在工业生产中，由于头孢曲松钠的生产工艺比较复杂，药物本身性质不够稳定，在生产和贮藏过程中极易产生杂质，且杂质种类和产生途径较多、杂质含量低，给其杂质研究带来一定困难。该药物容易水解生成杂质C(三嗪环)和含羟基化合物，前者也是合成头孢曲松钠的起始原料，后者容易在偏酸性的条件下缩合形成内脂；头孢曲松钠在光照条件下容易形成杂质A(反式头孢曲松)；反应的起始原料 7-ACA、三嗪环和 AE 活性酯以及中间体7-ACT 也都有可能出现在最终产品中。这些杂质的存在，不仅使药效降低，抗菌活性减弱，甚至可能对人体产生危害。石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司和中国医学科学院医药生物技术研究所采用斑马鱼胚胎毒性试验发现在10-3mol/L浓度下杂质A、杂质C和7-ACA可引起斑马鱼胚胎畸形和死亡，其中低剂量的杂质A即可引起斑马鱼胚胎毒性反应，毒性在三种杂质中最大。为了保证药品质量和临床用药的安全有效，必须对产品中的有可能出现的杂质进行分析研究。注射用头孢曲松钠现有的有关物质检测方法，各中间体及降解杂质的分离度，特别是杂质A、杂质C与相邻峰的分离效果不好。为使各杂质的分离度达到要求，更适合有关物质的检测，从杂质检测准确、方法检测可行等方面考虑，我们建立了一个新的注射用头孢曲松钠质量控制方法，使得杂质A、杂质C与相邻峰的分离度符合要求，同时也使得其他各杂质分离度符合要求，且系统适用性良好。
技术实现思路
我们采用常见的高效液相色谱法，通过优化流动相、流速、检测波长等指标并采用已知杂质定位，加校正因子的自身对照法，注重对注射用头孢曲松钠杂质A和杂质C的控制，建立了一种新的检测方法。该方法可使杂质A、杂质C与相邻峰更好得分离，也使其他各杂质分离的更好，更适合有关物质的检测。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种注射用头孢曲松钠质量控制方法，其特征在于：1、色谱条件：分别配制溴化铵乙腈溶液、磷酸缓冲液、枸橼酸盐缓冲液，再加水稀释过滤为流动相。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长为254nm；流速为1.5ml/min；柱温为30℃。2、系统适用性实验：分别称取5mg头孢曲松对照品、5mg杂质A对照品和5mg杂质C对照品，至100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质A峰、杂质C峰与头孢曲松峰的相对保留时间分别约为1.3、0.5，头孢曲松峰与杂质A峰之间的分离度应不小于3.0。3、供试品溶液：取装量差异项下的内容物适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。4、本方法还进行了专属性、线性与范围、方法精密度等一系列方法验证，均符合要求。综上所述，本专利技术提供一种注射用头孢曲松钠质量控制方法，在满足杂质A、杂质C与相邻峰的分离要求外，其他各杂质的分离也更易达到要求，具有准确、可靠、稳定、方法专属性强、灵敏度高、重复性好等特点，非常适合用于工业生产和日常杂质检测中。具体实施方式下面进一步阐述本专利技术的具体实施方式，但本专利技术的实施方式不限于此，任何对本专利技术的实施做出的非实质性简单改变或者替换，都应被包含在本专利技术的范围内。实施例1高效液相色谱仪：岛津 LC-20AT/SPD-20A；色谱柱：大连依利特ODS2（C18柱），柱长250mm，内径4.6mm，粒径5µm；UV检测器：波长254nm；流速：1.5ml/min；进样量：20µl；柱温：30℃。流动相：溴化铵乙腈溶液－水－磷酸缓冲液-枸橼酸盐缓冲液。系统适用性试验：分别称取5mg头孢曲松对照品、5mg头孢曲松杂质A对照品和5mg头孢曲松杂质C对照品，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢曲松杂质A峰、头孢曲松杂质C峰与头孢曲松峰的相对保留时间分别约为1.3、0.5，头孢曲松峰与头孢曲松杂质A峰之间的分离度应不小于3.0。供试品溶液：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约30mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。对照溶液：精密移取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。测定法：精密量取取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。限度：供试品溶液色谱图中杂质峰，头孢曲松杂质A按校正后的峰面积计算（乘以校正因子1.2）不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），杂质C峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍（0.8%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍（0.05%）的峰可忽略不计，其出峰顺序依次为：内脂，7-ACA,杂质C(三嗪环)， 7-ACT,头孢曲松，杂质A(头孢曲松反式异构体),见液相色谱图1。计算公式：杂质C和其他单一杂质按下式计算：X杂=（A杂/A对）×1%杂质A按下式计算：X杂=（A杂×f/A对）×1%总杂质按下式计算：X杂=（A杂A×1.2 + A杂质C+A单杂+A…）/A对×1%。式中：A杂为供试品溶液中各杂质峰的峰面积。f为杂质峰的校正因子。A对为对照溶液主峰的峰面积。附图说明图1是液相色谱图。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用头孢曲松钠质量控制方法，其特征在于：1）色谱条件：分别配制溴化铵乙腈溶液、磷酸缓冲液、枸橼酸盐缓冲液，再加水稀释过滤为流动相，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为254nm，流速为1.5ml/min，柱温为30℃；2）系统适用性实验：分别称取5mg头孢曲松对照品、5mg杂质A对照品和5mg杂质C对照品，至100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质A峰、杂质C峰与头孢曲松峰的相对保留时间分别约为1.3、0.5，头孢曲松峰与杂质A峰之间的分离度应不小于3.0；3）供试品溶液：取装量差异项下的内容物适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

【技术特征摘要】
1.一种注射用头孢曲松钠质量控制方法，其特征在于：1）色谱条件：分别配制溴化铵乙腈溶液、磷酸缓冲液、枸橼酸盐缓冲液，再加水稀释过滤为流动相，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为254nm，流速为1.5ml/min，柱温为30℃；2）系统适用性实验：分别称取5mg头孢曲松对照品、5mg杂质A对照品和5mg杂质C对照品，至100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质A峰、杂质C峰与头孢曲松峰的相对保留时间分别约为1.3、0.5，头孢曲松峰与杂质A峰之间的分离度应不小于3.0；3）供试品溶液：取装量差异...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭继先，薛洪智，王艳红，张春兰，任丽颜，
申请(专利权)人：山东润泽制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37