治疗先天性肾上腺增生的CRF1受体拮抗剂制造技术

CRF1受体拮抗剂可能直接抑制患有CAH的患者的ACTH释放，从而在使用多个较低生理剂量的氢化可的松时，使雄激素的产生正常化，并且因此减少治疗相关的副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景
本文描述了治疗先天性肾上腺增生的组合物和方法。相关技术描述先天性肾上腺增生(CAH)是一组常染色体隐性基因病症，其导致很少或者没有皮质醇生物合成。最常见的疾病形式为由位于染色体6p21上的CYP21A2基因的突变引起的21-羟化酶缺乏症，这约占CAH病例的95％(对于综述，参见，例如，Speiser等人，Int.J.Pediatr.Endocrinol.2010:494173(2010))。这些突变的范围可以从合成肾上腺皮质中的皮质醇所需的酶活性的完全丧失至一系列部分丧失，这导致疾病严重度，所述疾病严重度是特异性突变的直接结果。这种连续的21-羟化酶缺乏症已经被广泛分为：被分组为典型CAH的失盐型和单纯雄性化型，以及被称为非典型CAH(NCCAH)或者“晚发型”CAH的轻微形式，所述轻微形式通常在儿童晚期或者成人早期被诊断出。非典型CAH患者是纯合或者混合的杂合子，通常具有典型CAH等位基因。这些患者具有足够的酶活性(>正常的20％-50％)，使得他们在出生时不会患有失盐型缺乏症或者皮质醇缺乏症，具有正常的生殖器，并且许多人在整个一生都保持无症状(Trapp等人，Steroids 77(4):342-46(2012))。在较少见的疾病形式中，11β-羟化酶基因CYP11B1的突变导致CAH(11β-OH CAH)，这占病例的5％。两种基因突变都导致先天性肾上腺增生、皮质醇缺乏症和过度的促肾上腺皮质激素(ACTH)产生以及雄激素的过度产生。这些患者需要终身管理糖皮质激素以及与该治疗相关的附带问题。因此，对于改善患有CAH的患者的健康、提升其幸福、改善其生命质量以及管理其相关病症的治疗方案存在重大需求。专利技术概述促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)激活CRF1受体(一类B G蛋白偶联受体(GPCR))。CRF1拮抗剂可能直接抑制患有CAH的患者的ACTH释放，从而在使用多个较低生理剂量的氢化可的松时，使雄性激素的产生正常化并且减少治疗相关的副作用。在一个实施方案中，提供了通过向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂治疗CAH的方法，其包括(但不限于)临睡前施用。在更具体的实施方案中，CRF1拮抗剂具有超过30分钟的解离半衰期(t1/2)，并且在另一实施方案中，CRF1拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期(t1/2)，以及在另一实施方案中，CRF1拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期(t1/2)。实施方案1.治疗先天性肾上腺增生(CAH)的方法，其通过向有需要的对象施用具有超过30分钟的解离半衰期的CRF1受体拮抗剂来进行。实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期。实施方案3.如实施方案1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期。实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。实施方案5.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(antalarmin)(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)或者DMP904。实施方案6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在临睡前施用。实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。实施方案8.如实施方案7所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。实施方案9.降低患有先天性肾上腺增生(CAH)的对象中的17-OHP水平和ACTH水平的方法，所述方法包括在临睡前向所述对象施用CRF1受体拮抗剂。实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。实施方案11.如实施方案9或者实施方案10所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。实施方案12.如实施方案9-11中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。实施方案13.如实施方案9-11中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)或者DMP904。实施方案14.用于治疗先天性肾上腺增生(CAH)的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过30分钟的解离半衰期。实施方案15.如实施方案14所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期。实施方案16.如实施方案14所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期。实施方案17.如实施方案14-16中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。实施方案18.如实施方案14-16中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)或者DMP904。实施方案19.如实施方案14-18中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于临睡前施用。实施方案20.如实施方案14-19中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。实施方案21.如实施方案14-20中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。在其它实施方案中，以上以及本文所述的方法和用途还包括将糖皮质激素或者盐皮质激素的量从施用于患有CAH的发育完全的对象(例如，人对象)的GC(例如氢化可的松(HC)、强的松、泼尼松龙、地塞米松或者氟氢可的松)的推荐日剂量降低至少10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％。在其它实施方案中，以上以及本文所述的方法和用途还包括将糖皮质激素或者盐皮质激素的量从施用于患有CAH的正在发育的对象(例如，人对象)的GC(例如氢化可的松)或者盐皮质激素(本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗先天性肾上腺增生(CAH)的方法，其通过向有需要的对象施用具有超过30分钟的解离半衰期的CRF1受体拮抗剂来进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.21 US 61/929,941;2014.04.17 US 61/981,033;1.治疗先天性肾上腺增生(CAH)的方法，其通过向有需要的对象施用具有超过30分钟的解离半衰期的CRF1受体拮抗剂来进行。2.如权利要求1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期。3.如权利要求1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期。4.如权利要求1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。5.如权利要求1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)、或者DMP904。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在临睡前施用。7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。8.如权利要求7所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。9.降低患有先天性肾上腺增生(CAH)的对象中的17-OHP水平和ACTH水平的方法，所述方法包括在临睡前向所述对象施用CRF1受体拮抗剂。10.如权利要求9所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。11.如权利要求9所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：季米特·E·格里戈里尔蒂斯，
申请(专利权)人：纽罗克里生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US