用于制备高纯度前列腺素类的新颖方法技术

本申请主题是用于制备高纯度通式II的前列腺素酸的方法，其中以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，Y表示氧原子或CH2，及R3表示苯基，其任选地以CF3取代，其中粗制的通式II的前列腺素酸以正相硅胶色谱法纯化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请主题是用于制备高纯度通式(I)的前列腺素衍生物的方法。在通式(I)中以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，R1表示-OR2或-NR2基团，其中R2表示直链或支链C1-5烷基或氢原子，Y表示氧原子或CH2基团，及R3表示苯基，其任选地以-CF3基团取代。通式(I)的化合物的重要代表是拉坦前列腺素(Latanoprost)，曲伏前列腺素(Travoprost)及比马前列腺素(Bimatoprost)。拉坦前列腺素((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]-环戊基]庚-5-烯酸甲基乙基酯)为PGF2α衍生物，其用以治疗青光眼(US-5242368,British Journal of Ophthalmology,1995,79,12-16)。曲伏前列腺素7-[3,5-二羟基-2-[3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-丁-1-烯基]-环戊基]庚-5-烯酸异丙酯)为已知的前列腺素衍生物，其用以治疗青光眼及高眼压(US-5510383)。比马前列腺素((5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺)为PGF2α衍生物，其用以治疗青光眼(MedlinePlus,January 1,2003)。在已知的拉坦前列腺素合成过程中，自合成产生的主要的异构体杂质是15-表-拉坦前列腺素(15-(S)-拉坦前列腺素)及5,6-反式-拉坦前列腺素。异构体杂质的物理及化学性质与拉坦前列腺素非常相似，因此它们的去除是困难的工作。制备高纯度拉坦前列腺素首先披露于专利申请公开文本WO02/096898中。拉坦前列腺素在正相制备性HPLC上在使用等度洗脱剂混合物的硅胶柱上纯化。洗脱剂混合物含有一种或多种烃类(88-98％)、一种或多种醇类(2-18％)及任选的乙腈。所得拉坦前列腺素的纯度≥99.8％。根据US20050209337A，拉坦前列腺素酸((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]庚-5-烯酸)以色谱法在使用二氯甲烷:甲醇洗脱剂混合物的硅胶柱上纯化。由此所得的酸具有98.4％的纯度，其中含有1.3％的反式异构体。由该酸制备的拉坦前列腺素首先在使用庚烷:异丙醇洗脱剂混合物的硅胶柱上且然后以使用庚烷:异丙醇＝7:3洗脱剂混合物的正相制备性HPLC进行色谱纯化。纯度：99.9％。在专利申请公开文本WO2006112742中，拉坦前列腺素酸以“快速”色谱法在使用乙酸乙酯-乙酸洗脱剂混合物的LiChroprep柱上纯化。而由该酸制备的拉坦前列腺素以使用己烷:异丙醇:乙酸＝91.5:8.40:0.10或庚烷:乙腈:异丙醇＝94:2.5:3.5洗脱剂混合物的HPLC纯化。所得拉坦前列腺素的纯度≥99.5％。根据欧洲专利申请公开文本2208724A，高纯度拉坦前列腺素如下得到：由已知的方法制备的拉坦前列腺素以使用乙酸甲酯、乙酸乙酯优选乙酸丙酯作为洗脱剂的重力色谱法纯化，然后所得粗产物以制备性HPLC(洗脱剂：乙醚、丙醚优选甲基叔丁基醚)纯化。经蒸发的产物在硅胶上以庚烷:异丙醇混合物过滤，蒸发，溶解于丙酮中并在膜滤器上过滤。该方法得到高纯度拉坦前列腺素，非对映异构体杂质的量≤0.1％。专利申请US20100324313披露了在固定相(Chiralpak AD-H)上纯化前列腺素类。所使用的流动相包含超临界二氧化碳。根据专利申请WO2010104344，纯度≥96％的拉坦前列腺素如下得到：在使用乙酸乙酯:己烷＝3:1洗脱剂混合物的硅胶上对拉坦前列腺素进行色谱纯化。该产物进一步以使用庚烷:乙醇＝94:6洗脱剂混合物的制备性HPLC纯化，得到高纯度(≥99.8％)拉坦前列腺素。在专利申请WO2010109476中，拉坦前列腺素首先以硅胶柱色谱法且然后以制备性HPLC纯化。根据专利申请WO2011055377，拉坦前列腺素先后以柱色谱法和制备性HPLC纯化。所得拉坦前列腺素的纯度≥99％。专利申请WO2011095990披露了拉坦前列腺素酸以反相制备性HPLC纯化。洗脱剂含有水及至少一种有机溶剂。以三氟乙酸将水的pH调整至pH＝2-5，水溶液含有0.01摩尔浓度的甲酸铵、乙酸铵或D-酒石酸。由现有技术可知，大多数已知的方法使用制备性HPLC法来得到高纯度拉坦前列腺素。该方法的缺点是制备性HPLC技术是昂贵的，其需要大额的投资且该方法是无法放大规模的。根据最近已经生效的当前质量要求，异构体杂质的量不可以超过：拉坦前列腺素酸的异构体杂质：对曲伏前列腺素及比马前列腺素的纯度要求也是同样严格的。专利技术人致力于开发纯化前列腺素衍生物的方法，其中对高纯度的严格要求可在经济的工业规模的过程中达到。短语“高纯度”在本申请说明书及权利要求书中是指具有高纯度式(Ia)及(IIa)的拉坦前列腺素或拉坦前列腺素酸不含有量超过0.15％的单独异构体杂质。具有高纯度的式(Ib)及(IIb)的曲伏前列腺素及曲伏前列腺素酸不含有量超过1.45％的反式异构体杂质及量超过0.15％的15-表-异构体。具有高纯度的比马前列腺素(Ic)不含有量超过0.50％的反式异构体杂质及量超过0.50％的15-表-异构体，且具有高纯度的式(IIc)的比马前列腺素酸不含有量超过0.75％的反式异构体杂质及量超过0.3％的15-表-异构体。拉坦前列腺素(Ia)，曲伏前列腺素(Ib)及比马前列腺素中未鉴别的杂质各自不超过0.10％。令人惊讶地，专利技术人发现若专利技术人纯化的不是通式(I)的前列腺素衍生物而是合适的通式(II)的酸，其中该通式中的虚线、Y及R3具有如上定义的含义，则以简单及经济的步骤即可得到高纯度前列腺素衍生物，其甚至符合最严格的质量要求。本申请基础在于发现在由合适的酸制备前列腺素衍生物期间不会发生影响不对称中心或结构异构的改变，因此高纯度酸适于制备高纯度终产物。专利技术人的发现是完全更令人惊讶的，这是因为根据文献(US 3,728,382)，分离前列腺素酸异构体如下进行：将酸转化成甲酯，分离酯异构体，然后将它们皂化。本申请细节经由拉坦前列腺素酸及拉坦前列腺素的纯化来显示。根据本申请，粗拉坦前列腺素酸以色谱法纯化，然后所得高纯度拉坦前列腺素酸被酯化。由该技术产生的杂质：根据本申请，拉坦前列腺素酸以正相硅胶色谱法优选正相重力硅胶色谱法、中压硅胶色谱法或高压硅胶色谱法纯化。可适用的压力在大气压或中压色谱法的情况下为低于20巴的范围且在高压色谱法的情况下为20-40巴的范围。不规则或球形硅胶是适用的，其具有5-200微米的宽广平均粒度范围。本申请不同实施方案包括使用平均尺寸为10或15或20或50或75或150微米的球形硅胶。可适用的硅胶的孔径通常小于300埃，且本申请不同实施方案包括使用孔径范围为40-150埃的硅胶。根据本申请所使用的洗脱剂是多组分混合物，其可含有不同组分比例的一种或多种非极性溶剂、一种或多种极性溶剂及酸性溶剂。在本申请一个实施方案中，非极性、极性及酸性溶剂的比例为(91-73％):(24-8.7％):(0.1-4.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备高纯度通式II的前列腺素酸的方法：‑其中在所述式中以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，Y表示氧原子或CH2，及R3表示苯基，其任选地以‑CF3取代，其特征在于粗通式II的前列腺素酸以正相硅胶色谱法纯化，‑其中在所述式中以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，及Y及R3的含义如上定义。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.13 HU P14001401.用于制备高纯度通式II的前列腺素酸的方法：-其中在所述式中以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，Y表示氧原子或CH2，及R3表示苯基，其任选地以-CF3取代，其特征在于粗通式II的前列腺素酸以正相硅胶色谱法纯化，-其中在所述式中以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，及Y及R3的含义如上定义。2.权利要求1的方法，其特征在于色谱法以正相重力硅胶色谱法、中压硅胶色谱法或高压硅胶色谱法进行。3.权利要求1的方法，其特征在于所使用的硅胶是平均粒度的范围为10-150微米的球形硅胶。4.权利要求1的方法，其特征在于使用多组分洗脱剂混合物作为洗脱剂。5.权利要求4的方法，其特征在于所述洗脱剂混合物含有一种或多种非极性溶剂、一种或多种极性溶剂及酸性溶剂，其比例是(91-73％):(24-8.7％):(0.1-4.3％)。6.权利要求5的方法，其特征在于所述洗脱剂混合物的非极性组分是直链的或分支开链的或环状的或芳族的烃，其任选地含有一个或多个取代基。7.权利要求6的方法，其特征在于所述取代基是卤素原子。8.权利要求6的方法，其特征在于使用脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷或环己烷作为非极性溶剂。9.权利要求5的方法，其特征在于使用醇型、醚型、酯型或酮型溶剂作为极性溶剂，其含有直链的或分支开链的烷基、烯基或环状的或环烷基。10.权利要求9的方法，其特征在于使用C1-5醇作为极性溶剂。11.权利要求10的方法，其特征在于使用异丙醇作为极性溶剂。12.权利要求5的方法，其特征在于所述溶剂混合物的酸性溶剂是有机酸，其任选地含有卤素取代基。13.权利要求12的方法，其特征在于使用C1-3有机酸作为有机酸。14.权利要求1-13的方法，其特征在于使用己烷:异丙醇:乙酸混合物作为洗脱剂。15.权利要求1-13的方法，其特征在于所述方法所得高纯度式IIa的拉坦前列腺素酸的异构体杂质的量各自不超过0.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·沃伊道，I·霍尔托巴吉，I·拉茨洛费，P·巴茨德兰托斯，G·哈瓦希，L·塔卡克斯，Z·卡多斯，
申请(专利权)人：奇诺因药物和化学工厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU