一种米拉贝隆的高效合成方法技术

本发明专利技术公开了一种米拉贝隆的高效合成方法，具体步骤为：对硝基苯乙腈在钯碳酸钙催化剂的催化作用下，在水合肼中经过硝基还原和腈基还原反应得到对氨基苯乙胺；(R)‑1‑苯基‑1,2‑乙二醇与甲磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下反应得到(R)‑1‑苯基‑1‑羟基‑2‑甲磺酰基‑乙烷；(R)‑1‑苯基‑1‑羟基‑2‑甲磺酰基‑乙烷与对氨基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下反应得到(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基氨基)‑1‑苯乙醇；(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基氨基)‑1‑苯乙醇与2‑氨基噻唑‑4‑乙酸乙酯在甲醇钾的作用下缩合反应得到米拉贝隆。本发明专利技术操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物的合成
，具体涉及一种米拉贝隆的高效合成方法。
技术介绍
米拉贝隆(Myrbetriq,Mirabegron)是美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症(OAB)的药物。米拉贝隆的英文名：2-Amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethy]amino]ethyl]pheny]-4-thiazoleacetamide，化学结构为：现有技术中对于米拉贝隆的合成方法主要有以下几种：如欧洲专利技术专利(EP1440969)涉及米拉贝隆的合成方法，该合成方法的合成路线如下：然而，上述合成方法使用价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，甲硼烷-四氢呋喃溶液有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮不易回收套用，导致原料和后处理成本增加，不利于工业化生产。中国专利(CN 105198830A)报道的以(R)-1-苯基-1,2-乙二醇为起始原料，先与磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下得到(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物；再与对硝基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；再经还原铁粉催化硝基还原氨基得到化合物(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；最后与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下得到米拉贝隆。该路线使用的路线简单，但是使用还原铁粉进行硝基还原，还原铁粉的用量很大，并且固体废弃物处理很难，会造成严重的污染问题，间接的提高了生产成本。中国专利(CN 105111165A)报道的路线包括以下步骤：a、氨基保护，对氨基苯乙腈与二碳酸二叔丁酯反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙腈；b、腈基还原，对Boc氨基苯乙腈在还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得到对Boc氨基苯乙胺；c、缩合反应，(R)-氧化苯乙烯与对Boc氨基苯乙胺反应得到(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；d、脱保护，(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；e、胺酯缩合，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆。该路线所使用的原料(R)-氧化苯乙烯非常昂贵，并且使用还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得到对Boc氨基苯乙胺需要用到高压反应釜，对设备要求条件高。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的米拉贝隆的高效合成方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于具体步骤为：步骤(1)，对硝基苯乙腈在钯碳酸钙催化剂的催化作用下，在水合肼中经过硝基还原和腈基还原反应得到对氨基苯乙胺；步骤(2)，(R)-1-苯基-1,2-乙二醇与甲磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下反应得到(R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酰基-乙烷；步骤(3)，(R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酰基-乙烷与对氨基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下反应得到(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇；步骤(4)，乙酰乙酸乙酯在环己烷、吡咯烷和对甲苯磺酸中加热回流除水处理后，蒸除环己烷和吡咯烷，加入无水吡啶和单质硫，在0℃条件下加入氰胺，滴加完后升温至90℃反应得到2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯；步骤(5)，(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯在甲醇钾的作用下缩合反应得到米拉贝隆。进一步优选，步骤(1)的具体合成过程为：在反应容器中将32g对氨基苯乙腈溶于200mL甲醇中，再加入3.2g钯碳酸钙催化剂，在氮气保护条件下，滴加32g水合肼，加完后于40℃反应12h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，旋蒸除去溶剂甲醇，再加入二氯甲烷，用水洗涤三次，有机相旋干得到对氨基苯乙胺。进一步优选，步骤(2)的具体合成过程为：在反应容器中将20g(R)-1-苯基-1,2-乙二醇和25g哌啶加入到200mL二氯甲烷中，在0℃加入100mL溶有18g甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应1h，TLC监控原料反应完全，加入水洗涤后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相旋干得到(R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酸基-乙烷。进一步优选，步骤(3)的具体合成过程为：在反应容器中将20g对氨基苯乙胺、32g(R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酸基-乙烷和44g碱性催化剂三乙胺加入到300mL甲苯中，加热至100℃反应15h，经TLC监控原料反应完全，反应液冷却至-5℃，有大量固体析出，抽滤固体并用冷甲苯溶液洗涤，滤饼烘干后得到(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇。进一步优选，步骤(4)的具体合成过程为：在装有分水器的反应容器中将32.5g乙酰乙酸乙酯加入到300mL环己烷中，再加入20g吡咯烷和0.5g一水合对甲基苯磺酸，升温回流并除水，反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的环己烷和吡咯烷，把所得到的蒸馏后的产物加入到500mL无水吡啶中，再加入16g单质硫，反应温度设定为0℃，滴加50mL溶有21g氰胺的吡啶溶液，滴加完后升温至90℃反应60min，TLC监控原料反应完全，冷却至室温，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用乙醚洗涤后烘干得到淡黄色的产品2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯。进一步优选，步骤(5)的具体合成过程为：在反应容器中将20g(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇、16g 2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯和14g甲醇钾加入到300mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应10h，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，再用300mL的二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤，有机相旋干得到产品米拉贝隆。本专利技术的米拉贝隆的合成路线如下：本专利技术与现有技术相比具有以下有益效果：1、由于碳酸钙具有非常丰富的多孔结构，单位质量所具有的表面积非常大，因此使用钯碳酸钙作为催化剂，在水合肼作用下能同时还原硝基和腈基，比使用钯钙简化了反应路线；2、使用(R)-1-苯基-1,2-乙二醇作为原料比使用(R)-氧化苯乙烯直接降低反应成本；3、使用新型的方法合成2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯，不仅原料便宜而且收率很高；4、使用甲醇钾代替偶联试剂，操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在500mL反应瓶中，将32g对氨基苯乙腈(0.2mol)溶于200mL甲醇中，再加入3.2g钯钙催化剂，在氮气保护条件下缓慢滴加3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于具体步骤为：步骤（1），对硝基苯乙腈在钯碳酸钙催化剂的催化作用下，在水合肼中经过硝基还原和腈基还原反应得到对氨基苯乙胺；步骤（2），(R)‑1‑苯基‑1,2‑乙二醇与甲磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下反应得到(R)‑1‑苯基‑1‑羟基‑2‑甲磺酰基‑乙烷；步骤（3），(R)‑1‑苯基‑1‑羟基‑2‑甲磺酰基‑乙烷与对氨基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下反应得到(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基氨基)‑1‑苯乙醇；步骤（4），乙酰乙酸乙酯在环己烷、吡咯烷和对甲苯磺酸中加热回流除水处理后，蒸除环己烷和吡咯烷，加入无水吡啶和单质硫，在0℃条件下加入氰胺，滴加完后升温至90℃反应得到2‑氨基噻唑‑4‑乙酸乙酯；步骤（5），(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基氨基)‑1‑苯乙醇与2‑氨基噻唑‑4‑乙酸乙酯在甲醇钾的作用下缩合反应得到米拉贝隆。

【技术特征摘要】
1.一种米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于具体步骤为：步骤（1），对硝基苯乙腈在钯碳酸钙催化剂的催化作用下，在水合肼中经过硝基还原和腈基还原反应得到对氨基苯乙胺；步骤（2），(R)-1-苯基-1,2-乙二醇与甲磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下反应得到(R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酰基-乙烷；步骤（3），(R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酰基-乙烷与对氨基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下反应得到(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇；步骤（4），乙酰乙酸乙酯在环己烷、吡咯烷和对甲苯磺酸中加热回流除水处理后，蒸除环己烷和吡咯烷，加入无水吡啶和单质硫，在0℃条件下加入氰胺，滴加完后升温至90℃反应得到2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯；步骤（5），(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯在甲醇钾的作用下缩合反应得到米拉贝隆。2.根据权利要求1所述的米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于步骤（1）的具体合成过程为：在反应容器中将32g对氨基苯乙腈溶于200mL甲醇中，再加入3.2g钯碳酸钙催化剂，在氮气保护条件下，滴加32g水合肼，加完后于40℃反应12h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，旋蒸除去溶剂甲醇，再加入二氯甲烷，用水洗涤三次，有机相旋干得到对氨基苯乙胺。3. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于步骤（2）的具体合成过程为：在反应容器中将20g (R)-1-苯基-1,2-乙二醇和25g哌啶加入到200mL二氯甲烷中，在0℃加入100mL溶有18g甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应1h，TLC监控原料反应完全，加入水洗涤后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相旋...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛龙飞，张淑婷，郝秉慧，李伟，徐桂清，姜玉钦，马春华，丁清杰，周勇，刘冰，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41