本发明专利技术属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种两亲性四臂星型聚合物及基于其的壳层可逆交联胶束系统和制备方法与应用。该聚合物具体如下式(一)所示结构：其中，x＝10～30，y＝5～20，z＝5～20。本发明专利技术还提供了一种基于上述两亲性四臂星型聚合物的壳层可逆交联胶束系统。本发明专利技术聚合物在pH 6.5和催化剂苯胺的条件下，壳层交联位点的醛基官能团和交联剂3,3’‑二硫代双(丙酸二酰肼)反应，形成含有二硫键和酰腙键的可逆交联结构，具有良好的稳定性和显著提高的抵抗稀释能力，将其应用于负载水难溶性药物中，可实现不同环境中对水难溶性药物的可控、快速释放，实现药物的高效递释，提高癌症的治疗效率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医用高分子聚合物材料
，特别涉及一种两亲性四臂星型聚合物及基于其的壳层可逆交联胶束系统和制备方法与应用。
技术介绍
目前，癌症已经成为威胁人们健康的几大因素之一。传统治疗癌症和肿瘤的方法有物理放射疗法和化学疗法，化疗的重点在于抗癌药物的递送和释放。随着纳米科技的发展，纳米药物递释系统为抗癌药物的递释提供了极大的便利，在癌症的治疗领域发挥着越来越大的作用。纳米药物递释系统主要包括纳米颗粒、囊泡、水凝胶、胶束等，多样的载体系统为癌症治疗提供了新手段，不仅降低了药物在递送过程中的损失和对人体正常组织造成的毒副作用，而且提高了药物的利用率和癌症治疗效率。聚合物胶束是一种具有潜在应用价值的纳米药物递释系统。胶束结构由亲水壳层和疏水核构成，适合于利用增强渗透与保留效应(EPR)被动靶向运输疏水药物到达并富集于肿瘤组织部位。另外，胶束有着极低的临界胶束浓度，可以有效增溶和稳定疏水性药物。然而，聚合物胶束存在热力学-动力学平衡，注射入血液中后，可能会因为血液的稀释而使得胶束不稳定或解体，进而导致药物突释，对人体正常组织产生较大的毒副作用，这极大的限制了聚合物胶束在癌症治疗方面的应用。对胶束的壳(核)结构进行交联能明显的增强胶束结构的稳定性，抑制小分子抗癌药物扩散，从而有效减少胶束内核药物的突释现象。然而，当胶束到达肿瘤组织处时，这种不可逆的化学键合交联结构却会阻碍内核药物的释放，降低治疗效果。可逆交联胶束则可以很好的解决上述问题，即将酰腙、亚胺、二硫键等可逆化学键引入交联结构，交联胶束在正常生理环境中保持良好的稳定性，而进入肿瘤组织处则快速响应弱酸性及高谷胱甘肽(GSH)浓度的强还原性微环境而去交联化，实现内核药物的快速释放。McCormick报道了亚胺键可逆交联的三嵌段聚合物mPEO-PAPMA-PNIPAM胶束，并以醋酸泼尼松龙为疏水模型药物，比较了不同pH下(pH 7.4和pH 5.5)载药交联胶束的释药行为，发现pH 5.5条件下药物释放速率明显高于pH 7.4时的释放速率，实现了可逆交联胶束负载药物的可控释放(Macromolecules,2011,44,1327)。Zhang制备了一种壳层交联聚肽PEG-PCys-Pphe胶束，该胶束采用二硫键进行可逆交联，在2μM GSH条件下药物释放速率十分缓慢，但在10μM GSH浓度下，则快速释放内核中的药物(Polym.Chem.,2012,3,1084-1090)。星型聚合物拓扑结构和聚合物胶束相似，其水力半径小，自组装形成的胶束结构也更稳定，因此，作为化疗药物的纳米容器方面具有独特的优势。基于星型拓扑结构的聚合物胶束可以高效负载抗癌药物，进行可逆交联化后，在血液等正常生理环境中保持稳定，而在肿瘤等特异微环境中则能快速去交联化，实现药物的可控释放，因此是一种极具价值的纳米药物递释载体。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种两亲性四臂星型聚合物。本专利技术聚合物的结构为：[聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4。本专利技术的另一目的在于提供一种上述两亲性四臂星型聚合物的制备方法。本专利技术方法首先用对-(羟基乙氧基)苯甲醛与甲基丙烯酰氯反应合成醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛。采用开环聚合(ROP)在四臂季戊四醇上聚合ε-己内酯得到四臂聚合物四臂聚己内酯(4-AS-PCL)，用酰化剂将其末端酰化得到大分子引发剂4-AS-PCL-Br；然后用该大分子引发剂引发醛基官能化单体MAEBA和亲水性大分子PEGMA进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGET ATRP)共聚聚合，最终得到亲水嵌段含有官能团的聚合物[聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4，即4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)。本专利技术另一目的在于提供一种基于上述星型聚合物的聚合物胶束系统。本专利技术的两亲性四臂星型嵌段共聚物，溶于溶剂中可制备得到内层季戊四醇连接的疏水嵌段、外壳含有醛基官能化位点的亲水嵌段的纳米聚合物胶束系统。本专利技术再一目的在于提供一种基于上述聚合物胶束系统的壳层可逆交联胶束系统。本专利技术的两亲性四臂星型聚合物中，亲水嵌段结构中含有醛基官能团，可作为壳层可逆交联的位点。在pH 6.5和催化剂苯胺的条件下，壳层交联位点的醛基官能团和小分子双官能团交联剂3,3’-二硫代双(丙酸二酰肼)(DTP)反应，形成含有二硫键和酰腙键的可逆交联结构，最终形成壳层可逆交联的聚合物胶束。本专利技术再一目的在于提供上述壳层可逆交联胶束系统在负载水难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如喜树碱)的负载。在正常生理组织条件(pH 7.4，如血液中)下，本专利技术的壳层可逆交联胶束保持良好的稳定性，抵抗稀释的能力得到提高，同时，胶束中交联结构保持完整，交联结构可以很好的抑制被包载药物的扩散作用，大大降低胶束内核药物在此环境中的突释现象。在肿瘤组织细胞内弱酸性和强还原性条件(pH 5.0，10mM GSH)下，壳层可逆交联结构智能响应，胶束快速去交联化，进而实现被包载药物的快速、可控释放。这种壳层可逆交联的星型聚合物胶束纳米载体可以有效提高胶束系统对抗癌药物负载及递释效率，更有效的实现它在癌症化疗领域的应用价值。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种两亲性四臂星型聚合物，化学命名为[聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4，命名为4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)，具体如下式(一)所示结构：其中，x＝10～30，y＝5～20，z＝5～20。优选地，本专利技术的两亲性四臂星型聚合物的数均分子量为24336～48744g/mol。本专利技术提供了一种上述两亲性四臂星型聚合物的制备方法，包括以下步骤：(1)制备醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)：将对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛和三乙胺(TEA)溶于溶剂中，冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后恢复室温继续反应，得到醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)。(2)制备含聚己内酯聚合物(4-AS-PCL)：将季戊四醇、ε-己内酯(ε-CL)和催化剂混合，加热反应，得到聚合物(4-AS-PCL)。(3)制备大分子引发剂(4-AS-PCL-Br)：将步骤(2)所得的聚合物溶于溶剂中，冰浴条件下加入2-溴异丁酰溴(BIBB)和三乙胺(TEA)后，冰浴反应结束后恢复室温继续反应，得到大分子引发剂(4-AS-PCL-Br)。(4)制备两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)：将步骤(3)所制得的大分子引发剂、步骤(1)所制得的醛基官能化单体MAEBA、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)和催化剂溶于溶剂中，加入配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)。所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：对-(2-羟基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种两亲性四臂星型聚合物，其特征在于化学命名为[聚己内酯‑b‑聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯‑co‑(对‑(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4，具体如下式(一)所示结构：其中，x＝10～30，y＝5～20，z＝5～20。
【技术特征摘要】
1.一种两亲性四臂星型聚合物，其特征在于化学命名为[聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4，具体如下式(一)所示结构：其中，x＝10～30，y＝5～20，z＝5～20。2.一种权利要求1所述的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)制备醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛：将对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛和三乙胺溶于溶剂中，冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后恢复室温继续反应，得到醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛；(2)制备含聚己内酯聚合物：将季戊四醇、ε-己内酯和催化剂混合，加热反应，得到聚合物；(3)制备大分子引发剂：将步骤(2)所得的聚合物溶于溶剂中，冰浴条件下加入2-溴异丁酰溴和三乙胺后，冰浴反应结束后恢复室温继续反应，得到大分子引发剂；(4)制备两亲性四臂星型聚合物：将步骤(3)所制得的大分子引发剂、步骤(1)所制得的醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯和催化剂溶于溶剂中，加入配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到两亲性四臂星型聚合物。3.根据权利要求2所述的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛 1份三乙胺 1～3份甲基丙烯酰氯 1～3份；所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：季戊四醇 1份ε-己内酯 40～80份催化剂 ...
【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，熊迪，姚娜，钟曼丽，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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