卡瓦衍生的治疗性化合物及其使用方法技术

本发明专利技术的某些实施方案提供了一种组合物，其包含至少两种选自以下的化合物：二氢麻醉椒苦素、麻醉椒苦素、二氢醉椒素、醉椒素、去甲氧基麻醉椒素和11‑甲氧基麻醉椒素，其中所述组合物基本上不含有卡瓦胡椒素B。本发明专利技术的某些实施方案还提供了用于在需要所述治疗的哺乳动物(例如，人)中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予载体和选自以下的化合物：二氢麻醉椒苦素、麻醉椒苦素、二氢醉椒素、醉椒素、去甲氧基麻醉椒素和11‑甲氧基麻醉椒素，其中所述化合物基本上不含有其它卡瓦提取物组分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2013年11月11日提交的美国临时专利申请61/902,635和2013年11月15日提交的美国临时专利申请61/904,791的优先权，通过引用的方式将其整体并入本文。政府资助本专利技术是在由美国国立癌症研究院(National Cancer Institute)/国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的R01-CA142649下以政府支持进行的。政府具有本专利技术的某些权利。
技术介绍
肺癌因为其高发病率和缺乏有效的治疗而为恶性肿瘤相关死亡率的首要原因。由于烟草的使用贡献了肺癌发展的85-90％，戒烟是降低肺癌发病率和死亡率的最直接的策略。然而，由于烟草中尼古丁的成瘾性，在减少烟草使用中取得的进展有限。替代方法是通过化学预防阻断或减缓烟草致癌物质诱导的肺癌发展(Hecht et al.,Nat.Rev.Cancer 2009；9:476-88)。虽然许多化合物已被鉴定为针对动物模型中肺部肿瘤发生的潜在化学预防剂，但是它们的中等体内效力留下充足的改善余地并引入了对临床应用/评估的显著挑战。此外，癌症化学预防相对于癌症治疗的成功十分有限。因此，目前对于可用于治疗或预防癌症的其它药物仍具有未满足的需要。
技术实现思路
本专利技术的某些实施方案提供了一种方法，其包括：a)将乙醇化卡瓦(kava)提取物和硅胶合并以得到混合物；b)蒸发混合物得到具有吸附于其上的卡瓦残留物的硅胶；c)将具有吸附于其上的卡瓦残留物的硅胶负载于色谱柱得到吸附卡瓦的硅胶柱；d)用溶剂系统洗脱吸附卡瓦的硅胶柱得到第一卡瓦提取物馏分、第二卡瓦提取物馏分和第三卡瓦提取物馏分，其中第一卡瓦提取物馏分基本上由包括卡瓦胡椒素(flavokawain)的非极性化合物组成，第二卡瓦提取物馏分基本上由卡瓦内酯(kavalactone)和黄烷酮(flavanone)组成，且第三卡瓦提取物基本上由极性化合物组成。本专利技术的某些实施方案提供了通过本文所述方法制备的第二卡瓦提取物。本专利技术的某些实施方案提供了一种组合物，其包含11-甲氧基麻醉椒素(11-methoxyyangonin)和/或黄烷酮：以及至少一种选自以下的化合物：二氢麻醉椒苦素(dihydromethysticin),麻醉椒苦素(methysticin)、二氢醉椒素(dihydrokavain)、醉椒素(kavain)和去甲氧基麻醉椒素(desmethoxyyangonin)，其中所述组合物基本上不含有卡瓦胡椒素B和/或卡瓦胡椒素A。本专利技术的某些实施方案提供了一种组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：二氢麻醉椒苦素，其中组合物中二氢麻醉椒苦素的重量百分比为约20至99％；麻醉椒苦素，其中组合物中麻醉椒苦素的重量百分比为约10至99％；二氢醉椒素，其中组合物中二氢醉椒素的重量百分比为约40至99％；醉椒素，其中组合物中醉椒素的重量百分比为约40至99％；去甲氧基麻醉椒素，其中组合物中去甲氧基麻醉椒素的重量百分比为约30至99％；和11-甲氧基麻醉椒素，其中组合物中11-甲氧基麻醉椒素的重量百分比为约20至99％。本专利技术的某些实施方案提供了一种卡瓦提取物，其包含11-甲氧基麻醉椒素和/或黄烷酮：和至少一种选自以下的化合物：二氢麻醉椒苦素、麻醉椒苦素、二氢醉椒素、醉椒素和去甲氧基麻醉椒素其中所述提取物基本上不含有卡瓦胡椒素B和/或卡瓦胡椒素A。本专利技术的某些实施方案提供了一种卡瓦提取物，其基本上由二氢麻醉椒苦素、11-甲氧基麻醉椒素、去甲氧基麻醉椒素、二氢醉椒素、醉椒素、麻醉椒苦素和黄烷酮组成：本专利技术的某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的组合物或卡瓦提取物和药用载体。本专利技术的某些实施方案提供了一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予二氢麻醉椒苦素和载体，其中所述二氢麻醉椒苦素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予麻醉椒苦素和载体，其中所述麻醉椒苦素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予二氢醉椒素和载体，其中所述二氢醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予醉椒素和载体，其中所述醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予去甲氧基麻醉椒素和载体，其中所述去甲氧基麻醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予11-甲氧基麻醉椒素和载体，其中所述11-甲氧基麻醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予如本文所述的组合物或卡瓦提取物。本专利技术的某些实施方案提供了用于在需要所述治疗的哺乳动物中预防肿瘤发生、降低DNA损伤、降低蛋白质损伤和/或使物理或化学致癌物去毒的方法，其包括向所述哺乳动物给予二氢麻醉椒苦素和载体，其中所述二氢麻醉椒苦素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了用于在需要所述治疗的哺乳动物中预防肿瘤发生、降低DNA损伤、降低蛋白质损伤和/或使物理或化学致癌物去毒的方法，其包括向所述哺乳动物给予麻醉椒苦素和载体，其中所述麻醉椒苦素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了用于在需要所述治疗的哺乳动物中预防肿瘤发生、降低DNA损伤、降低蛋白质损伤和/或使物理或化学致癌物去毒的方法，其包括向所述哺乳动物给予二氢醉椒素和载体，其中所述二氢醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了用于在需要所述治疗的哺乳动物中预防肿瘤发生、降低DNA损伤、降低蛋白质损伤和/或使物理或化学致癌物去毒的方法，其包括向所述哺乳动物给予醉椒素和载体，其中所述醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了用于在需要所述治疗的哺乳动物中预防肿瘤发生、降低DNA损伤、降低蛋白质损伤和/或使物理或化学致癌物去毒的方法，其包括向所述哺乳动物给予去甲氧基麻醉椒素和载体，其中所述去甲氧基麻醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了用于在需要所述治疗的哺乳动物中预防肿瘤发生、降低DNA损伤、降低蛋白质损伤和/或使物理或化学致癌物去毒的方法，其包括向所述哺乳动物给予11-甲氧基麻醉椒素和载体，其中所述11-甲氧基麻醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。本专利技术的某些实施方案提供了用于在需要所述治疗的哺乳动物中预防肿瘤发生、降低DNA损伤、降低蛋白质损伤和/或使物理或化学致癌物去毒的方法，其包括向所述哺乳动物给予如本文所述的组合物或卡瓦提取物。附图和表的说明图1.表征卡瓦和卡瓦馏分对A/J小鼠(每组n＝3)肺中由NNK诱导的DN本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，其包括：a)将乙醇化卡瓦提取物和硅胶合并以得到混合物；b)蒸发所述混合物得到具有吸附于其上的卡瓦残留物的硅胶；c)将具有吸附于其上的卡瓦残留物的硅胶负载于色谱柱得到吸附卡瓦的硅胶柱；d)用溶剂系统洗脱吸附卡瓦的硅胶柱得到第一卡瓦提取物馏分、第二卡瓦提取物馏分和第三卡瓦提取物馏分，其中第一卡瓦提取物馏分基本上由包括卡瓦胡椒素的非极性化合物组成，第二卡瓦提取物馏分基本上由卡瓦内酯和黄烷酮组成，且第三卡瓦提取物基本上由极性化合物组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.11 US 61/902,635;2013.11.15 US 61/904,7911.一种方法，其包括：a)将乙醇化卡瓦提取物和硅胶合并以得到混合物；b)蒸发所述混合物得到具有吸附于其上的卡瓦残留物的硅胶；c)将具有吸附于其上的卡瓦残留物的硅胶负载于色谱柱得到吸附卡瓦的硅胶柱；d)用溶剂系统洗脱吸附卡瓦的硅胶柱得到第一卡瓦提取物馏分、第二卡瓦提取物馏分和第三卡瓦提取物馏分，其中第一卡瓦提取物馏分基本上由包括卡瓦胡椒素的非极性化合物组成，第二卡瓦提取物馏分基本上由卡瓦内酯和黄烷酮组成，且第三卡瓦提取物基本上由极性化合物组成。2.权利要求1的方法，其中步骤d)包括用28％乙酸乙酯(EA)和72％己烷(Hex)洗脱5个柱体积(CV)，接着用90％EA和10％Hex洗脱4.1个CV，然后用35％MeOH和65％EA洗脱5.5个CV。3.权利要求1的方法，其中卡瓦残留物与具有吸附于其上的卡瓦残留物的硅胶的总重量的重量比为0.3±0.2。4.通过权利要求1-3中任一项的方法制备的第二卡瓦提取物馏分。5.一种组合物，其包含11-甲氧基麻醉椒素和/或黄烷酮：和至少一种选自以下的化合物：二氢麻醉椒苦素、麻醉椒苦素、二氢醉椒素、醉椒素和去甲氧基麻醉椒素，其中所述组合物基本上不含有卡瓦胡椒素B和/或卡瓦胡椒素A。6.权利要求5的组合物，其中所述至少一种化合物为二氢麻醉椒苦素。7.权利要求5的组合物，其中至少两种化合物选自：二氢麻醉椒苦素、麻醉椒苦素、二氢醉椒素、醉椒素和去甲氧基麻醉椒素，其中所述组合物基本上不含有卡瓦胡椒素B和/或卡瓦胡椒素A。8.权利要求5的组合物，其中至少三种化合物选自：二氢麻醉椒苦素、麻醉椒苦素、二氢醉椒素、醉椒素和去甲氧基麻醉椒素，其中所述组合物基本上不含有卡瓦胡椒素B和/或卡瓦胡椒素A。9.权利要求5的组合物，其中至少四种化合物选自：二氢麻醉椒苦素、麻醉椒苦素、二氢醉椒素、醉椒素和去甲氧基麻醉椒素，其中所述组合物基本上不含有卡瓦胡椒素B和/或卡瓦胡椒素A。10.权利要求5-9中任一项的组合物，其中所述组合物包含11-甲氧基麻醉椒素。11.权利要求5-9中任一项的组合物，其中所述组合物包含黄烷酮：12.权利要求5-9中任一项的组合物，其中所述组合物包含11-甲氧基麻醉椒素和黄烷酮：13.权利要求5-12中任一项的组合物，其基本上不含有卡瓦胡椒素A。14.权利要求5-13中任一项的组合物，其基本上不含有3,4-亚甲二氧基肉桂酸的冰片基酯：15.权利要求5-14中任一项的组合物，其基本上不含有肉桂酸的冰片基酯：16.权利要求5-15中任一项的组合物，其基本上不含有黄烷酮：17.权利要求5-16中任一项的组合物，其基本上不含有乔松酮。18.权利要求5-17中任一项的组合物，其基本上不含有卡瓦胡椒素B。19.一种组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：二氢麻醉椒苦素，其中组合物中二氢麻醉椒苦素的重量百分比为约20至99％；麻醉椒苦素，其中组合物中麻醉椒苦素的重量百分比为约10至99％；二氢醉椒素，其中组合物中二氢醉椒素的重量百分比为约40至99％；醉椒素，其中组合物中醉椒素的重量百分比为约40至99％；去甲氧基麻醉椒素，其中组合物中去甲氧基麻醉椒素的重量百分比为约30至99％；和11-甲氧基麻醉椒素，其中组合物中11-甲氧基麻醉椒素的重量百分比为约20至99％。20.权利要求19的组合物，其中所述至少一种化合物为二氢麻醉椒苦素，且其中组合物中二氢麻醉椒苦素的重量百分比为约20至99％。21.权利要求19的组合物，其中所述至少一种化合物为醉椒素，且其中组合物中醉椒素的重量百分比为40至99％。22.权利要求19的组合物，其中所述至少一种化合物为麻醉椒苦素，且其中组合物中麻醉椒苦素的重量百分比为10至99％。23.权利要求19的组合物，其中所述至少一种化合物为二氢醉椒素，且其中组合物中二氢醉椒素的重量百分比为40至99％。24.权利要求19的组合物，其中所述至少一种化合物为去甲氧基麻醉椒素，且其中组合物中去甲氧基麻醉椒素的重量百分比为30至99％。25.权利要求19的组合物，其中所述至少一种化合物为11-甲氧基麻醉椒素，且其中组合物中11-甲氧基麻醉椒素的重量百分比为20至99％。26.权利要求19的组合物，其基本上不含有麻醉椒苦素。27.权利要求19-26中任一项的组合物，还包含黄烷酮：且其中组合物中黄烷酮的重量百分比为约20至99％。28.权利要求19-27中任一项的组合物，其基本上不含有卡瓦胡椒素B。29.权利要求19-28中任一项的组合物，其基本上不含有卡瓦胡椒素A。30.权利要求19-29中任一项的组合物，其基本上不含有3,4-亚甲二氧基肉桂酸的冰片基酯：31.权利要求19-30中任一项的组合物，其基本上不含有肉桂酸的冰片基酯：32.权利要求19-31中任一项的组合物，其基本上不含有黄烷酮：33.权利要求19-32中任一项的组合物，其基本上不含有乔松酮。34.权利要求19-33中任一项的组合物，其中所述组合物为卡瓦提取物。35.一种卡瓦提取物，其包含11-甲氧基麻醉椒素和/或黄烷酮：和至少一种选自以下的化合物：二氢麻醉椒苦素、麻醉椒苦素、二氢醉椒素、醉椒素和去甲氧基麻醉椒素，其中所述提取物基本上不含有卡瓦胡椒素B和/或卡瓦胡椒素A。36.权利要求35的卡瓦提取物，其中所述至少一种化合物为二氢醉椒素。37.权利要求35的卡瓦提取物，其中所述至少一种化合物为醉椒素。38.权利要求35的卡瓦提取物，其中所述至少一种化合物为麻醉椒苦素。39.权利要求35的卡瓦提取物，其中所述至少一种化合物为二氢麻醉椒苦素。40.权利要求35的卡瓦提取物，其中所述至少一种化合物为去甲氧基麻醉椒素。41.权利要求35-40中任一项的卡瓦提取物，其基本上不含有卡瓦胡椒素B。42.权利要求35-41中任一项的卡瓦提取物，其基本上不含有卡瓦胡椒素A。43.权利要求35-42中任一项的卡瓦提取物，其基本上不含有3,4-亚甲二氧基肉桂酸的冰片基酯：44.权利要求33-40中任一项的卡瓦提取物，其基本上不含有肉桂酸的冰片基酯：45.权利要求35-44中任一项的卡瓦提取物，其基本上不含有黄烷酮：46.权利要求35-45中任一项的卡瓦提取物，其基本上不含有乔松酮。47.一种卡瓦提取物，其基本上由二氢麻醉椒苦素、11-甲氧基麻醉椒素、去甲氧基麻醉椒素、二氢醉椒素、醉椒素、麻醉椒苦素和黄烷酮组成：48.权利要求4-47中任一项的组合物或卡瓦提取物，其中所述组合物或提取物适于由哺乳动物(例如，人)摄取。49.权利要求4-48中任一项的组合物或卡瓦提取物，其中所述组合物或提取物被配制成片剂、胶囊剂、粉末剂、喷雾剂、咀嚼胶、乳膏剂、凝胶剂、支架、可吸入剂、贴剂、纳米乳液或液体。50.一种药物组合物，其包含权利要求4-49中任一项的组合物或卡瓦提取物和药用载体。51.一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予二氢麻醉椒苦素和载体，其中所述二氢麻醉椒苦素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。52.一种组合物，其用于在哺乳动物中预防性或治疗性处置癌症，所述组合物包含二氢麻醉椒苦素和载体，其中所述二氢麻醉椒苦素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。53.权利要求51的方法或权利要求52的组合物，其中所述其它卡瓦提取物组分选自：11-甲氧基麻醉椒素、去甲氧基麻醉椒素、二氢醉椒素、醉椒素、麻醉椒苦素、乔松酮、卡瓦胡椒素B、卡瓦胡椒素A、54.一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予麻醉椒苦素和载体，其中所述麻醉椒苦素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。55.一种组合物，其用于在哺乳动物中预防性或治疗性处置癌症，所述组合物包含麻醉椒苦素和载体，其中所述麻醉椒苦素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。56.权利要求54的方法或权利要求55的组合物，其中所述其它卡瓦提取物组分选自：11-甲氧基麻醉椒素、去甲氧基麻醉椒素、二氢醉椒素、醉椒素、二氢麻醉椒苦素、乔松酮、卡瓦胡椒素B、卡瓦胡椒素A、57.一种用于在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予二氢醉椒素和载体，其中所述二氢醉椒素基本上不含有其它卡瓦提取物组分。58.一种组合物，其用于在哺乳动物中预防性或治疗性处置癌症，所述组合物包含二氢醉椒素和载体，其中所述二氢醉椒...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢成国，S·赫克特，J·鲁，P·乌帕德亚雅，S·墨菲，P·赖茨曼，S·纳拉亚纳皮莱，S·巴尔伯，
申请(专利权)人：夸利蒂赫布丘蒂克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US