一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠100‑500份，磷酸氢二钠10‑20份，果糖100‑200份，注射用水加至10000‑20000份。本发明专利技术的配方中采用果糖作为辅料，既可以使冻干成形，又适用于高血糖患者；通过对冻干工艺的优化，通过提高预冻速度，快速将中间产品冻结至共晶点以下，缩短了冻干时间，使帕瑞昔布钠尽快脱离非干燥状态，确保产品稳定性，此外，冻干时间由24h以上缩短至14‑17h，显著降低了企业能耗，降低了成本，经济效益显著。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠是一种环氧合酶-2(COX-2)特异性抑制剂，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。英文名：Parecoxib Sodium，化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。根据临床前期常规安全性药理研究或多次给药毒性研究(剂量相当于人体最大帕瑞昔布暴露剂量的2倍)的结果，帕瑞昔布对人类没有特殊的风险。然而，在狗和大鼠中进行多次给药的毒性研究显示，两种动物对伐地昔布(帕瑞昔布的活性代谢物)的系统暴露水平约为老年人类接受最大推荐剂量(80mg/天)后系统暴露水平的0.8倍。高剂量帕瑞昔布加重皮肤感染并延迟其愈合，这与COX-2抑制作用相关。帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质--伐地昔布。静注后，伐地昔布的分布容积约为55升，帕瑞昔布在体内快速并几乎完全地转化为伐地昔布和丙酸，血药半衰期约为22分钟。伐地昔布主要在肝脏内消除，少于5％的伐地昔布通过尿液以原型形式排泄。帕瑞昔布钠用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠的推荐剂量为40mg，静脉注射(IV)或肌肉注射(IM)给药，随后视需要间隔6-12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。可直接进行快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药。肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注。疗程不超过3天。由于帕瑞昔布与其它药物在溶液中混合出现沉淀，因此不论在溶解或是注射过程中，帕瑞昔布严禁与其它药物混合。如帕瑞昔布与其它药物使用同一条静脉通路，帕瑞昔布溶液注射前后须采用相容溶液充分冲洗静脉通路。注射用帕瑞昔布钠冻干制剂为帕瑞昔布钠加适宜冻干保护剂的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物。现有的帕瑞昔布钠的配方组成为帕瑞昔布钠、甘露醇、磷酸氢二钠、注射用水。现有的帕瑞昔布钠冻干制剂的冻干方法为：将配制并分装好的药液置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温8小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。现有制备方法主要存在如下问题：1、帕瑞昔布钠是伐地昔布的前体药物，在水溶液中稳定性较差，由于帕瑞昔布钠冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，帕瑞昔布钠处于非干燥状态，产品质量不稳定。2、药液在冷冻干燥过程中不易成型，外观剂型松散，有萎缩现象。3、在冷冻干燥过程中冻干时间超过24小时，冻干时间越长，帕瑞昔布钠处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定；同时冻干时间越长，能耗越大，生产成本越高。因此，对现有的帕瑞昔布钠生产现状进行改进很有必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中帕瑞昔布钠制剂及制备方法存在的缺陷和不足，提供一种新的帕瑞昔布钠冻干制剂及制备方法，该方法能够很好的克服现有技术存在的缺陷和不足。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案之一是：一种帕瑞昔布钠冻干制剂，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠100-500份，磷酸氢二钠10-20份，果糖100-200份，注射用水加至10000-20000份。优选地，为了进一步促进制剂的冻干成型性，所述帕瑞昔布钠冻干制剂是由包括如下重量份的组分制备得到的：帕瑞昔布钠100-250份，磷酸氢二钠10-13份，果糖100份，注射用水加至10000份；或，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠300-500份，磷酸氢二钠15-20份，果糖200份，注射用水加至20000份。在优选的实施方式中，所述帕瑞昔布钠冻干制剂是由如下重量份的组分制备得到的：帕瑞昔布钠100份，磷酸氢二钠10份，果糖100份，注射用水加至10000份；或，帕瑞昔布钠200份，磷酸氢二钠12份，果糖100份，注射用水加至10000份；或，帕瑞昔布钠250份，磷酸氢二钠13份，果糖100份，注射用水加至10000份。或，帕瑞昔布钠300份，磷酸氢二钠15份，果糖200份，注射用水加至20000份；或，帕瑞昔布钠400份，磷酸氢二钠18份，果糖200份，注射用水加至20000份；或，帕瑞昔布钠500份，磷酸氢二钠20份，果糖200份，注射用水加至20000份。所述的“重量份”为本领域技术人员公知的μg，mg，g，kg等单位，或为其倍数，如1/100，1/10等。例如，本专利技术的帕瑞昔布钠的配方为：帕瑞昔布钠100-500g，磷酸氢二钠10-20g，果糖100-200g，注射用水加至10000-20000mL。现有配方以甘露醇为辅料，在冻干过程中存在着不易成型，外观松散，萎缩的现象，影响产品品质。申请人发现以山梨醇替代甘露醇时，并不能够解决该问题，冻干过程中依然易出现萎缩现象；以右旋糖酐替代甘露醇时，虽然可以改善冻干成型问题，但冻干时间会延长，增加了企业成本；以麦芽糖替代甘露醇时，虽然也能够改善不易成形、松散、萎缩的问题，但会带来新的问题，即冻干制剂在复溶时复溶时间延长。申请人经过大量研究发现，单独以果糖替代甘露醇作为辅料，能够很好的解决不易成型、外形松散、萎缩问题，不会带来新的问题，且产品质量稳定，复溶性好。除此之外，由于果糖的代谢并不依赖胰岛素，而是直接进入人体肠道内被人体所消化利用，果糖的升糖指数远远低于传统糖，所以，以果糖为辅料制成的制剂能够很好的适用于高血糖患者。本专利技术的技术方案之二是：一种制备上述任意一种帕瑞昔布钠冻干制剂的方法，包括对配制并分装好的药液进行冷冻干燥的步骤，所述冷冻干燥具体为：(1)预冻：1h内将分装后的产品温度降至﹣30℃以下，保温1.5～2.5h；(2)一次干燥：于10Pa以下真空条件下，1h内将预冻后的产品的温度升至﹣2℃～2℃，保温3-4h；(3)二次干燥：于10～15Pa真空条件下，1h内将一次干燥后的产品的温度升至10～15℃，保温1-2h，然后1h内继续升温至25～35℃，保温4～5h。其中，在预冻时，先将冷凝器温度预降至﹣40℃，然后产品进箱后再在1h内将板层温度快速降至﹣30℃，该冻干工艺通过提高预冻速冻，快速将中间产品冷结至共晶点以下，缩短冻干时间，使帕瑞昔布钠尽快脱离非干燥状态，可以使帕瑞昔布钠的稳定性得到保证。在优选的实施方式中，所述冷冻干燥具体为：(1)预冻：1h内将分装后的产品温度降至﹣30℃～﹣35℃，保温1h；(2)一次干燥：于10Pa以下真空条件下，1h内将预冻后的产品的温度升至0℃，保温3～4h；(3)二次干燥：于10～15Pa真空条件下，1h内将一次干燥后的产品的温度升至12℃，保温1～2h，然后1h内继续升温至30℃，保温4～5h。现有的帕瑞昔布钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠100‑500份，磷酸氢二钠10‑20份，果糖100‑200份，注射用水加至10000‑20000份。

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠100-500份，磷酸氢二钠10-20份，果糖100-200份，注射用水加至10000-20000份。2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠100-250份，磷酸氢二钠10-13份，果糖100份，注射用水加至10000份；或，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠300-500份，磷酸氢二钠15-20份，果糖200份，注射用水加至20000份。3.根据权利要求1或2所述的帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠100份，磷酸氢二钠10份，果糖100份，注射用水加至10000份；或，帕瑞昔布钠200份，磷酸氢二钠12份，果糖100份，注射用水加至10000份；或，帕瑞昔布钠250份，磷酸氢二钠13份，果糖100份，注射用水加至10000份；或，帕瑞昔布钠300份，磷酸氢二钠15份，果糖200份，注射用水加至20000份；或，帕瑞昔布钠400份，磷酸氢二钠18份，果糖200份，注射用水加至20000份；或，帕瑞昔布钠500份，磷酸氢二钠20份，果糖200份，注射用水加至20000份。4.制备权利要求1-3任一项所述帕瑞昔布钠冻干制剂的方法，其特征在于，包括对配制并分装好的药液进行冷冻干燥的步骤，所述冷冻干燥具体为：(1)预冻：1h内将分装后的产品温度降至﹣30℃以下，保温1.5～2.5h；(2)一次干燥：于10Pa以下真空条件下，1h内将预冻后的产品的温度升至﹣2℃～2℃，保温3-4h；(3)二次干燥：于10～15...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹双青，刘永宏，刘甜甜，
申请(专利权)人：马鞍山丰原制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34