本发明专利技术公开了一种7‑苯乙酰氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，涉及头孢类医药中间体的制备技术领域。包括下列步骤：（1）将化合物Ⅰ、溴化钠、碘化钾、三苯基膦在二氯甲烷和水的混合液中进行反应，得到化合物Ⅲ；（2）步骤（1）反应结束后，分出步骤（1）水层，步骤（1）有机层滴加碱液进行反应，得到化合物Ⅳ；（3）步骤（2）反应结束后，分离回收步骤（2）水层，循环用于步骤（1）反应中，减少溴化钠和碘化钾的加入量；步骤（2）有机层加入溶剂和乙醛进行Wittig反应，制得化合物Ⅴ。本发明专利技术在加碱液生成化合物Ⅳ后，水相可以循环套用于下次反应，节省了溴化钠和碘化钾的使用，降低了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及头孢类医药中间体的制备
技术介绍
7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸（7-APCA）是生产头孢丙烯的母核。文献报道的制备方法包括：1、从7-氨基头孢烷酸（7-ACA）出发，经过有机硅烷试剂保护，碘代以及在强碱无水条件下与乙醛反应制备；2、以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯（GCLE）为原料，经季膦化、丙烯基化，分别脱除4-羧基和7-氨基保护基制备。第1条制备路线尽管原料易得，反应步骤短，但是要求反应体系无水，产品E式比例和有关物质偏大，工业化生产7-APCA多采用第2条路线，以GCLE为起始原料，通过季膦化、丙烯基化引入3-丙烯基，再脱除4-对甲氧基苄基和7-苯乙酰基，获得7-APCA。在以GCLE为起始原料制备7-APCA过程中，首先需要GCLE和碘化钠反应，将3-氯甲基转化成3-碘甲基，引入三苯基膦得到季膦化物，在碱存在下与乙醛水溶液缩合发生丙烯基化，得到7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。该过程是从GCLE出发，制备7-APCA的关键过程。按已知的方法，用苯酚处理7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，脱除4-对甲氧基苄基，用青霉素酰化酶脱除7-苯乙酰基，制得7-APCA。在中国专利CN102030762A，报道了以三氯甲烷为反应溶剂，GCLE先与碘化钠、三苯基膦反应，再加入氢氧化钠溶液反应，分出水层后，加入异丙醇与过量的乙醛反应，异丙醇做结晶溶剂，制备7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，该过程使用三氯甲烷做溶剂，毒副作用比较大，碘化钠价格昂贵且没有回收利用，异丙醇做结晶溶剂，由于异丙醇与水共沸，不好回收，产品制造成本高。在中国专利CN1694888A中，报道了以二氯甲烷为反应溶剂，GCLE与碘化钠、三苯基膦发生季膦化反应，再加入氢氧化钠溶液反应，分出水层后，加入DMF与过量的无水乙醛反应，异丙醇做结晶溶剂，制备7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，在该制备过程中产生的DMF废水不好处理，且存在与中国专利CN102030762A面临同样的碘化钠没有回收利用和异丙醇回收困难问题。综上所述，已知的从GCLE出发制备7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯过程中均存在使用昂贵的碘化钠，没有循环使用，造成生产成本高；异丙醇作为结晶溶剂无法回收套用，DMF废水不好处理，为了克服从GCLE出发制备7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯过程中所存在的问题，有必要对其进行深入研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，该方法在加碱液生成化合物Ⅳ稳定态的季膦盐后，水相可以循环套用于下次反应，节省了溴化钠和碘化钾的使用，降低了生产成本。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，包括下列步骤：（1）将化合物Ⅰ 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、溴化钠、碘化钾、三苯基膦在二氯甲烷和水的混合液中进行反应，得到化合物Ⅲ；（2）步骤（1）反应结束后，分出步骤（1）水层，步骤（1）有机层滴加碱液进行反应，得到化合物Ⅳ；（3）步骤（2）反应结束后，分离回收步骤（2）水层，循环用于步骤（1）反应中，由于步骤（2）水层中含有溴离子和碘离子，从而减少溴化钠和碘化钾的加入量；步骤（2）有机层加入溶剂和乙醛进行Wittig反应，制得化合物Ⅴ 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯；反应方程式如下：。优选的，步骤（1）中：化合物Ⅰ、溴化钠、碘化钾、三苯基膦的摩尔比为1：1.0-1.5：0.1-0.5：1.0-1.5；化合物Ⅰ质量与二氯甲烷体积比为1g：4-8mL；二氯甲烷和水的混合液中，二氯甲烷和水两者的体积比为1-2：1。进一步优选的，步骤（1）中：化合物Ⅰ、溴化钠、碘化钾、三苯基膦的摩尔比为1：1.2：0.2：1.2。进一步优选的，步骤（1）中：化合物Ⅰ质量与二氯甲烷体积比为1g：6mL；二氯甲烷和水的混合液中，二氯甲烷和水两者的体积比为1.5：1。优选的，向回收的步骤（2）水层中，补加步骤（1）首次溴化钠和碘化钾用量5-20%的溴化钠和碘化钾，再加入首次用量的二氯甲烷、三苯基膦，化合物Ⅰ，搅拌，进行步骤（1）反应，之后重复步骤（2）和步骤（3）反应，得到化合物Ⅴ 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯；步骤（2）水层，循环用于步骤（1）反应中。在套用过程中，步骤（2）水层颜色加深或出现少量固体，可以通过加活性炭脱色过滤出固体的方法解决。优选的，步骤（1）中：反应温度为35-40℃；用盐酸、硫酸或三氟乙酸控制反应过程pH为2-3。进一步优选的，步骤（1）中：反应温度为回流温度，回流温度即二氯甲烷的沸点温度。步骤（1）中：反应物7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、溴化钠、碘化钾、三苯基膦、二氯甲烷、水可以任何次序加入。优选的，步骤（2）中：碱液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；碱液质量浓度为2%-10%；反应过程的pH为10-12。进一步优选的，步骤（2）中：碱液为氢氧化钠水溶液；碱液质量浓度为2.5%；反应过程的pH为11。优选的，步骤（3）中：步骤（2）有机层降低温度至-20～-10℃，加入异丙醇、水和乙醛进行Wittig反应，乙醛与步骤（1）中化合物Ⅰ的摩尔比为10-15：1；Wittig反应结束后，加入硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的水溶液洗涤分层，有机相浓缩回收二氯甲烷，剩余物加入甲醇和水析晶，制得化合物Ⅴ 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。进一步优选的，乙醛与步骤（1）中化合物Ⅰ的摩尔比为10：1；Wittig反应结束后，用15%硫代硫酸钠水溶液洗涤后分层，浓缩回收二氯甲烷；向残余物加入化合物Ⅰ质量6倍体积的甲醇和3倍体积的水，搅拌分散固体，降温0-5℃，使产物析出完全，用体积比2:1的甲醇和水溶液洗涤，过滤，烘干得到7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本专利技术制备方法不同于现有已知的生产方法，在加碱液氢氧化钠或氢氧化钾水溶液生成稳定态的季膦盐后，含有溴化钠和碘化钠，或者溴化钾和碘化钾的水相可以循环套用于下次反应，充分利用价格昂贵的溴化钠和碘化钾，节省了溴化钠和碘化钾的使用，降低了生产成本；步骤（1）中使用溴化钠和碘化钾的混合物，使得反应时间短，加快了反应速度，而且由于溴化钠的使用，降低了原料成本；在结晶过程中，选用价格低容易回收的甲醇替代价格高且不好回收的异丙醇作结晶溶剂，降低了生产成本，适合工业化生产。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的技术人员应当认识到，本专利技术并不限于这些实施例。实施例1：（1）将30.75g(0.063mol) 化合物Ⅰ 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、8.0g(0.077mol)溴化钠、2.04g(0.012mol)碘化钾，19.8g(0.075mol)三苯基膦依次加入到185mL二氯甲烷和125mL水的混本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种7‑苯乙酰氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：（1）将化合物Ⅰ 7‑苯乙酰氨基‑3‑氯甲基‑4‑头孢烯酸对甲氧基苄酯、溴化钠、碘化钾、三苯基膦在二氯甲烷和水的混合液中进行反应，得到化合物Ⅲ；（2）步骤（1）反应结束后，分出步骤（1）水层，步骤（1）有机层滴加碱液进行反应，得到化合物Ⅳ；（3）步骤（2）反应结束后，分离回收步骤（2）水层，循环用于步骤（1）反应中，由于步骤（2）水层中含有溴离子和碘离子，从而减少溴化钠和碘化钾的加入量；步骤（2）有机层加入溶剂和乙醛进行Wittig反应，制得化合物Ⅴ 7‑苯乙酰氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烯酸对甲氧基苄酯；反应方程式如下：。
【技术特征摘要】
1.一种7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：（1）将化合物Ⅰ 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、溴化钠、碘化钾、三苯基膦在二氯甲烷和水的混合液中进行反应，得到化合物Ⅲ；（2）步骤（1）反应结束后，分出步骤（1）水层，步骤（1）有机层滴加碱液进行反应，得到化合物Ⅳ；（3）步骤（2）反应结束后，分离回收步骤（2）水层，循环用于步骤（1）反应中，由于步骤（2）水层中含有溴离子和碘离子，从而减少溴化钠和碘化钾的加入量；步骤（2）有机层加入溶剂和乙醛进行Wittig反应，制得化合物Ⅴ 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯；反应方程式如下：。2.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：化合物Ⅰ、溴化钠、碘化钾、三苯基膦的摩尔比为1：1.0-1.5：0.1-0.5：1.0-1.5；化合物Ⅰ质量与二氯甲烷体积比为1g：4-8mL；二氯甲烷和水的混合液中，二氯甲烷和水两者的体积比为1-2：1。3.根据权利要求2所述的7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：化合物Ⅰ、溴化钠、碘化钾、三苯基膦的摩尔比为1：1.2：0.2：1.2。4.根据权利要求2所述的7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：化合物Ⅰ质量与二氯甲烷体积比为1g：6mL；二氯甲烷和水的混合液中，二氯甲烷和水两者的体积比为1.5：1。5.根据权利要求2所述的7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，其特征在于，向回收的步骤（2）水层中，补加...
【专利技术属性】
技术研发人员：门万辉，金联明，
申请(专利权)人：湖北凌晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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