本发明专利技术属于高分子化学、生物医用材料与药学技术领域，具体公开了一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液及其制备方法。每1000mL滴眼液由下述物质制备而成：滴眼液药物2~30克、高分子接枝共聚物10~200克、羟基丁二酸0.5~20克，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝共聚物为壳聚糖‑g‑环糊精。首先，称取高分子接枝共聚物壳聚糖‑g‑环糊精，向其中加入溶解当量的注射用水，搅拌溶解至透明的溶液；然后，将滴眼液药物和羟基丁二酸加入到上述溶液中，搅拌至完全溶解；最后，再加注射用水定容，灭菌，即得滴眼液。本发明专利技术滴眼液眼表应用后，具有以下突出优势：降低药物的刺激性、延长药物在眼表的滞留时间、提高药物的角膜透过性、增加药物的治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于高分子化学、生物医用材料与药学
，具体涉及一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液及其制备方法。
技术介绍
由于众多优点，滴眼液点眼一直是眼用药物给药的首选方法。然而，眼睛特殊的生理结构形成了泪膜屏障和角膜屏障等，严重地限制了药物的透过性。增强滴眼液的角膜穿透性一直是眼科药物研究开发中极具有挑战性和亟待解决的问题。提高疏水性药物的溶解度、提高药物眼表滞留时间、增加缓释性能、改善药物的透过机制等成为解决眼表给药存在问题的关键，常规的药物剂型已经无法突破存在的瓶颈作用。因此，开发新型的眼表给药系统变得刻不容缓。壳聚糖(chitosan, CS)是一种高分子氨基多糖，分子链上丰富的羟基和氨基使其易发生化学反应而具备多种功能。壳聚糖具有良好的生物相容性和可生物降解等特点，在生物医学领域和药学领域有着极广泛的应用前景。同时，CS还具有广谱抗菌活性和消炎等作用。壳聚糖及其衍生物是新型的药物制剂原料，可作为缓控释制剂载体、靶向制剂载体和滴眼剂增稠剂等。近年来，壳聚糖还被广泛用于生物大分子药物给药体系中。环糊精是(cyclodextrin，CD)是一种环状低聚糖，最常用的三种环糊精分别是含有6、7、8个葡萄糖基的α、β、γ-CD。CD因其特殊的分子结构，具有对有机和无机小分子的超分子识别作用，以及其无毒和可生物降解等性能，目前广泛应用在药物制剂中。环糊精及其衍生物具有以下方面的应用：增加药物的水溶性、提高药物的稳定性、提高药物的生物利用℃、促进药物吸收、减轻药物对机体的刺激和副作用等。CS和CD都是FDA批准的药物材料。因此，如能将壳聚糖和环糊精应用到滴眼液中无疑具有显著的临床意义。
技术实现思路
为克服现有滴眼液药物利用率低和角膜通过性差的问题，本专利技术的目的在于提供一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液及其制备方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液，其特别之处在于，每1000mL滴眼液由下述物质制备而成：滴眼液药物2~30克、高分子接枝共聚物10~200克、羟基丁二酸0.5~20克，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝共聚物为壳聚糖-g-环糊精（简称CS-g-CD）。所述滴眼液药物可为任意一种临床滴眼液常用药物，优选抗真菌感染药物或免疫抑制剂。所述滴眼液药物更优选益康唑。壳聚糖-g-环糊精中，环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。壳聚糖-g-环糊精中，环糊精的接枝率为15~85%。所述滴眼液的制备方法：首先，称取高分子接枝共聚物壳聚糖-g-环糊精10~200克，向其中加入溶解当量的注射用水，搅拌溶解至透明的溶液；然后，将滴眼液药物2~30克和羟基丁二酸0.5~20克加入到上述溶液中，搅拌至完全溶解；最后，再加注射用水定容至1000mL，灭菌，即得滴眼液。目前益康唑常用剂型，为了提高其成型稳定性和溶解度，使用与硝酸的配合物，但是硝酸的存在易造成严重的刺激反应，而本专利技术中，益康唑为不带硝酸的疏水性益康唑粉末，可按下述方法制备获得：硝酸益康唑50~100克，向其中加入注射用水10~50毫升，溶解后，向其中逐渐加入1mol/L的氢氧化钠溶液1~20毫升，调溶液的pH值为9.5~11.0，高速离心，弃去上清液，下层沉淀注射用水洗涤三次，干燥后得白色益康唑粉末。壳聚糖-g-环糊精（CS-g-CD）也可按现有技术制备，包括以下步骤：S1. 合成CD-COOH（单羧基功能化的环糊精）：通过氯乙酸钠（ClCH2COONa）定量功能化环糊精（CD）的羟基，随后以盐酸（HCl）进行酸化；S2. 合成CS-g-CD：将单羧基功能化的环糊精通过酰胺化反应，精确控制投料比，接枝到壳聚糖聚合物链上，得到不同接枝率的CS-g-CD；具体地，步骤为：S1. 合成CD-COOH：首先，CD和NaOH放入烧瓶中，用蒸馏水溶解后，加入计算量的氯乙酸钠，50℃下反应5h；然后用盐酸将体系pH调节至7，加入过量有机溶剂，将沉淀物过滤，干燥后既得CD-COOH；S2. 合成CS-g-CD：将CD-COOH和NHS用蒸馏水溶解，并放置在配有磁力搅拌棒的烧瓶中，烧瓶置于4℃水浴中，加入EDC，4℃下反应2h；缓慢加入壳聚糖水溶液，4℃下反应1h，室温下反应24h；过滤，透析，冻干得到CS-g-CD。本专利技术实现了滴眼液药物的有效负载，极大地提高了药物的表观溶解度。该新型滴眼液，可有效降低药物的刺激性，延长药物在眼部的滞留时间；同时在该新型滴眼液体系中，药物分子以分子形式存在于体系中，非常有利于发挥药物本身的作用，从而增加新型滴眼液的治疗效果；动物试验也证明，该新型滴眼液在眼部应用时能提高药物的角膜透过性，发挥治疗作用。附图说明图1：CS，CD以及CS-g-CD的1H NMR 谱图。图2：CS，CD以及CS-g-CD的红外谱图。图3：兔眼刺激性实验结果，a--实验组，b--空白对照，c--对照组。图4：真菌体外药物敏感性实验结果，a--实验组，b--阴性对照，c--阳性对照。图5：C57BL/6鼠点眼后的角膜透过行为双光子显微镜检测图。具体实施方式在下面具体实施例的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是本专利技术还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。实施例1--接枝共聚物的合成高分子接枝共聚物，其分子式为：CS-g-CD。合成路线为：合成步骤：S1. 合成CD-COOH：首先，将9.73 g α-CD和7.2 g 氢氧化钠放入烧瓶中，用30 mL蒸馏水溶解；加入1.165 g氯乙酸钠，50℃下反应5h；然后用盐酸将体系pH调节至7，加入过量的甲醇沉淀，将沉淀物物过滤，真空干燥仪40℃干燥过夜，既得白色粉末状CD-COOH，产率：> 96％；S2. 合成CS-g-CD：将10 mmol CD-COOH和11 mmol NHS用50mL的蒸馏水溶解，并放置在配有磁力搅拌棒的烧瓶中，烧瓶置于4℃水浴中，加入11 mmol EDC，4℃下反应2h；缓慢加入计算量的壳聚糖水溶液（CS含-NH2的量是12~33 mmol），4℃下反应1h，室温下继续反应24h；过滤出去不溶物，透析袋透析48h，冷冻干燥得到CS-g-CD，产率：> 80％。S1-S2中，CS，CD以及CS-g-CD的1H NMR 谱图见图1；CS，CD和CS-g-CD的红外谱图见图2。图1中：出现在2.7~2.9 ppm的尖峰是壳聚糖CS的特征峰；出现在4.9~5.0 ppm的尖峰是环糊精CD的特征峰；通过CD、CS二者特征峰面积之比，可以计算出：当CS含-NH2的量是12mmol 时，CD的接枝率为79%；CS含-NH2的量是13mmol 时，CD的接枝率为70%；CS含-NH2的量是16mmol 时，CD的接枝率为50%；CS含-NH2的量是33mmol 时，CD的接枝率为27%；CD的接枝率可以实现从27%到79%的有效控制。1 H NMR结果表明，成功地合成了接枝共聚物CS-g-CD。图2中：CS和CD的特征吸收峰分别在2930 cm-1和1740 cm-1，显然，这两个特征峰存在于最终的接枝共聚物CS-g-CD中。红外光谱谱图结果表明，成功地合成了接枝共聚物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液，其特征在于，每1000mL滴眼液由下述物质制备而成：滴眼液药物2~30克、高分子接枝共聚物10~200克、羟基丁二酸0.5~20克，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝共聚物为壳聚糖‑g‑环糊精。
【技术特征摘要】
1.一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液，其特征在于，每1000mL滴眼液由下述物质制备而成：滴眼液药物2~30克、高分子接枝共聚物10~200克、羟基丁二酸0.5~20克，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝共聚物为壳聚糖-g-环糊精。2.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：所述滴眼液药物为抗真菌感染药物或免疫抑制剂。3.如权利要求2所述的滴眼液，其特征在于：所述滴眼液药物为益康唑。4.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：壳聚糖-g-环糊精中，环...
【专利技术属性】
技术研发人员：李景果，张俊杰，何继军，栗占荣，王丽娅，祝磊，
申请(专利权)人：河南省眼科研究所，
类型：发明
国别省市：河南;41
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