甘精胰岛素缓释微球、甘精胰岛素微球注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及甘精胰岛素药物领域，特别是涉及甘精胰岛素缓释微球、甘精胰岛素微球注射剂及其制备方法。本发明专利技术公开了一种甘精胰岛素缓释微球，所述缓释微球是由50-100份的甘精胰岛素、500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1000-2000份的赋形剂、以及3-7份表面活性剂组成。本发明专利技术所公开的甘精胰岛素缓释微球注射剂具有延长药物作用时间，避免频繁注射，提高患者顺应性；血药浓度稳定，峰谷波动小，降低不良反应；避免药物的肝首过效应；治疗效果好，减少临床制剂配发、服药和监护的工作量，总治疗费用低、微球包封材料可降解，对人体无毒无害。

【技术实现步骤摘要】


本专利技术涉及甘精胰岛素药物领域，特别是涉及甘精胰岛素缓释微球、甘精胰岛素微球注射剂及其制备方法。

技术介绍

糖尿病（DiabeteMellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢疾病。近年来，全世界糖尿病患者人数迅猛增加。据国际糖尿病联盟(IDF)的最新数据显示，2011年全球糖尿病患者目前已增至3.66亿人，预计在20年内将达到近6亿人。在中国，随着人民生活方式的改变和老龄化进程的加快，糖尿病的患病率呈快速上升趋势，在2010年我国糖尿病患者总数已突破9000万人，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。糖尿病的急、慢性并发症，尤其是慢性病并发症累及多个器官，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给个人、家庭和社会带来沉重的负担。
胰岛素治疗一直是治疗糖尿病并使血糖得到良好控制的重要手段。近年来，随着胰岛素技术的不断发展，人们开发出了具有不同作用时间的新一代胰岛素，即胰岛素类似物。甘精胰岛素（glycine-arginineinsulin）是其中一种长效胰岛素类似物，是一种通过基因重组技术获得并用于治疗Ⅰ、Ⅱ型糖尿病的长效胰岛素类生物制品。甘精胰岛素能够模拟生理基础胰岛素分泌，平稳无峰，在控制血糖轻易达标的同时几乎没有低血糖风险，且持续时间为24小时左右，符合人类生活作息周期，被越来越多的患者接受。但是由于糖尿病是慢性疾病，需要长期治疗，长期使用患者仍然苦不堪言。因此，临床亟待提供每月给药一次，工艺简单，易于推广应用的长效治疗药物，以提高患者的依从性并降低治疗费用，减轻患者负担。
微球是将药物分散或包埋在多聚物中，形成微粒为微米级的球状给药系统。
微球控制释放系统要求载体材料对人体无毒无害、不与所包封的药物发生反应，不仅可以实现药物的释放，还可以对释放时间、释放速度进行控制。
目前已经有不同的药物微球制剂问世，但是在甘精胰岛素领域这一微球制剂仍属空白。微球制剂是否具有推广性，需要考核其终产品的包封率、载药量、以及本身代谢曲线等多种指标是否符合临床用药的需要。因此，虽然微球制剂是一种现有的制剂，但是要想将其应用在甘精胰岛素领域仍需要克服很多难题。
同时，由于不同的主药性质不同，因此在其微球制剂成形中，工艺参数的参考性较低，对于之前没有现有技术公开的甘精胰岛素微球，本专利技术的难度进一步上升。

技术实现思路

本专利技术要解决的技术问题是提供一种能有效延长甘精胰岛素在体内作用时间的缓释微球制剂，降低给药频率。
为了实现这一目的，我们公开了一种甘精胰岛素缓释微球，所述缓释微球是由50-100份的甘精胰岛素、500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1000-2000份的赋形剂、以及3-7份表面活性剂组成。
我们在这里所提及的赋形剂是指选自聚乙二醇、葡萄糖、氯化钠、蔗糖、木糖醇、山梨醇或甘露醇中的一种或几种。表面活性剂是指吐温-80、泊洛沙姆-188、司盘-20中的一种或几种。在这里涉及到的几种赋形剂或者表面活性剂的混合物，其混合比例为任意比例。
进一步地，我们限定所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯与乙交酯单体摩尔比为65:35~85:15。
更进一步地，我们还限定了所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为10000-100000道尔顿。
在上述公开的基础上，我们公开了一种优选的应用方式，也即所述的甘精胰岛素缓释微球制备得到的甘精胰岛素缓释微球注射剂。
并且同时，我们给出了甘精胰岛素缓释微球注射剂的制备方法，所述甘精胰岛素缓释微球是由50-100份的甘精胰岛素、500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1000-2000份的赋形剂、以及3-7份表面活性剂组成，其制备方法包括以下步骤：
a.将50-100份的甘精胰岛素一次性完全溶解于含有1mol/L盐酸的注射用水中，作为内水相；此处注射用水的添加量主要以药物完全溶解为标准；
b.将500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物溶解于有机溶剂，作为有机相；
在这里有机溶剂是指可以溶解聚丙交酯-乙交酯共聚物的有机溶剂，优选为二氯甲烷或三氯甲烷。其中每5-10g的聚丙交酯-乙交酯共聚物添加有机溶剂100-500mL。
c.将步骤b的有机相加入到步骤a的内水相中，混合均匀，室温下超声乳化，冷却至12-16℃，形成初乳；
优选地，所述内水相与有机相的体积比为1:2~10；
这里我们所指的室温是20~30℃，一般指25℃±2℃。超声乳化时间一般在2min。
d.将初乳加入到已冷却至12-16℃的1~5%（w/v）聚乙烯醇溶液中，高速搅拌得复乳；
优选地，所述初乳与聚乙烯醇的体积比为1:10~15；
其中聚乙烯醇是由聚乙烯醇与注射用水按照1~5g聚乙烯醇溶解于100mL注射用水配置。
这里高速是指5000~8000r/min。
e.复乳投入到生理盐水中，低速搅拌，挥干有机溶剂，离心收集微球，用注射用水洗涤，得微球；
优选地，复乳与生理盐水的混合体积为1:10~50，所述的低速搅拌是指转速为500-100r/min的搅拌速度。
f.将赋形剂和表面活性剂溶于适量注射用水中，并经无菌过滤，与上述微球混悬均匀，得微球混悬液；
g.将微球混悬液冷冻干燥，真空干燥，在无菌条件下分装于10ml西林瓶中；
h.将步骤g所得产品封口、轧盖、灯检、包装，作为药品备用。
在非注射剂使用中，注射用水可以用一般的基础溶剂所替代。
采用本专利技术制备得到的甘精胰岛素缓释微球形态光滑圆整，球体大小均匀，粒径在0.1-1μm。微球载药量在1%-6%，包封率88%-95%，释放时间为28~35天。
本专利技术所公开的甘精胰岛素缓释微球注射剂具有延长药物作用时间，避免频繁注射，提高患者顺应性；血药浓度稳定，峰谷波动小，降低不良反应；避免药物的肝首过效应；治疗效果好，减少临床制剂配发、服药和监护的工作量，总治疗费用低、微球包封材料可降解，对人体无毒无害。
附图说明
图1实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球的扫描电镜图片；
图2实施例2制备的甘精胰岛素缓释微球的扫描电镜图片；
图3实施例3制备的甘精胰岛素缓释微球的扫描电镜图片；
图4实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球体外释放-时间曲线；
图5实施例2制备的甘精胰岛素缓释微球体外释放-时间曲线；
图6实施例3制备的甘精胰岛素缓释微球体外释放-时间曲线；
图7实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第1天血糖浓度-时间曲线；
图8实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第7天血糖浓度-时间曲线；
图9实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第14天血糖浓度-时间曲线；
图10实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第21天血糖浓度-时间曲线；
图11实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第28天血糖浓度-时间曲线。
具体实施方式
为进一步理解本专利技术，下面结合实施对本专利技术所公开的技术方案进行详细说明，本专利技术的保护范围不受以下实施例的限制。
以下实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所涉及试剂和材料，如无特殊说明，均为商业途径的市售产品。
除非有特殊说明，本专利技术中所指的浓度是重量（g）/体积（100ml）百分比
在本专利技术乳本文档来自技高网...

【技术保护点】
甘精胰岛素缓释微球，其特征是，所述缓释微球是由50‑100份的甘精胰岛素、500‑1000份的聚丙交酯‑乙交酯共聚物、1000‑2000份的赋形剂、以及3‑7份表面活性剂组成。

【技术特征摘要】
1.甘精胰岛素缓释微球，其特征是，所述缓释微球是由50-100份的甘精胰岛素、500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1000-2000份的赋形剂、以及3-7份表面活性剂组成。
2.根据权利要求1所述的甘精胰岛素缓释微球，其特征是，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯与乙交酯单体摩尔比为65:35~85:15。
3.根据权利要求1或2所述的甘精胰岛素缓释微球，其特征是，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为10000-100000道尔顿。
4.权利要求1~3中任意一项所述的甘精胰岛素缓释微球制备得到的甘精胰岛素缓释微球注射剂。
5.甘精胰岛素缓释微球注射剂的制备方法，其特征是，所述甘精胰岛素缓释微球具有权利要求1所述的重量份，所述制备方法包括以下步骤：
a.将甘精胰岛素完全溶解于含有1mol/L盐酸的注射用水中，作为内水相；
b.将聚丙交酯-乙交酯共聚物溶解于有机溶剂，作为有机相；
c.将步骤b的有机相加入到步骤a的内水相中，混合均匀，室温下超声乳化，冷却至12-16℃，形成初乳；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：文良柱，梅丽，栗凤娟，王军军，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药股份有限公司，上海复星医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32