吡唑类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类用于抑制欧若拉激酶的吡唑类衍生物(式(I)所示的化合物)及其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及调节蛋白激酶活性的新型吡唑类化合物；此类化合物是一种治疗、缓解或预防与酶活性有关的疾病或病症的用途的新化合物；本专利技术还提供含此类化合物的药用组合物和新的化学中间体，及此类化合物的制备方法。专利技术背景蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸基团的羟基磷酸化的酶，在细胞内负责控制很多种信号转导过程。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括Abl1(v-AblAbelson鼠白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Bcr-Abl1、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、EebB、Erk、FGFR、FLT-3、Abl、Flt-5、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Raf、Ret、Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C、Tie、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Lck、Lyn、p38、Ros、TRK、Yes和Zap70。据报道，许多疾病与蛋白质激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。现有研究已证实：通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除欧若拉-A的表达及功能(WO1997022702和WO1999037788)，导致细胞周期被抑制，在这些肿瘤细胞中产生抗增殖作用。此外，已经证实欧若拉-A和欧若拉-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用，仅siRNA处理可选择性消除欧若拉-B表达。这说明抑制欧若拉-A和欧若拉-B的功能将产生抗增殖作用，这可用于治疗人肿瘤以及其它高增殖性疾病。此外，与针对细胞周期上游的信号传导途径相比，抑制欧若拉(Aurora)激酶作为这些疾病的治疗方法具有明显的优势。由于细胞周期在所有这些不同信号传导活动的最下游，所以针对细胞周期的疗法将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子如表皮生长因子受体的方法将仅对表达这些受体的肿瘤细胞有效。许多激酶类抑制剂已公开，其调节或更特别地抑制激酶活性，用来治疗激酶相关的病症或其它障碍。例如，US6596746和WO2005096784公开作为激酶抑制剂的苯并三嗪；WO200181311公开取代的苯甲酸酰胺用于抑制血管生成；US6440965公开取代的嘧啶衍生物用于治疗神经变性或神经障碍；WO2002008205报告嘧啶衍生物具有神经营养活性；WO2003014111公开芳基哌嗪和芳基哌啶和它们作为金属蛋白酶抑制剂的用途；WO2003024448描述化合物作为组蛋白脱乙酰基酶酶促活性的抑制剂；WO2004058776公开具有抗血管生成活性的化合物。WO2001094341和WO2002016352公开喹唑啉衍生物类激酶抑制剂。WO2003026666和WO2003018021公开作为激酶抑制剂的嘧啶基衍生物。US6498165报告嘧啶化合物类的激酶抑制剂化合物。专利技术摘要本专利技术提供了一系列吡唑类化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。实验研究证明：吡唑类化合物及其药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的蛋白激酶家族的AuroraA、AuroraB等激酶活性中有重要作用。本专利技术提出了一类新的吡唑类衍生物，能有效的抑制或调节AuroraA、AuroraB等相关酶的活性，并且可用于预防或治疗这些激酶介导的疾病或病症的用途。本专利技术提出一种如式(I)所示的吡唑类衍生物，或式(I)所示的吡唑类衍生物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中：E、R1、R2和R3具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，E为N或CR4；R4具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，R1为氢，氰基，硝基，R5-O-C(＝O)-，R5a-C(＝O)-，R7R7aN-C(＝O)-，R7R7aN-S(＝O)t-，R6-S(＝O)t-，R7R7aN-，C3-8环烷基，C1-9杂芳基，C6-12芳基或C2-9杂环基；各R5和R5a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；R6为C1-6烷基，C1-6烷基氨基，C6-12芳基，C3-6环烷基，C2-9杂环基或C1-9杂芳基；各R7和R7a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，NH2-C(＝O)-，C1-6烷基氨基-C(＝O)-，C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；各t独立地为0，1或2；其中，所述的R1，R5，R5a，R6，R7和R7a中提及的烷基，卤代烷基，烷基氨基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。一些实施例中，R4为H，氰基，硝基，或C1-4烷基；所述烷基任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。一些实施例中，R2为R8R8bN-；R8为C1-6烷基，R8a-(CH2)n-，C3-8环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；R8a为C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；R8b为氢或C1-6烷基；或者R8b、R8和与它们相连的氮原子一起形成C2-9杂环基；n为0，1，2，3或4；其中，所述的R8，R8a和R8b中提及的烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。一些实施例中，R2、R4和与它们相连的原子一起形成如下所示的结构：一些实施例中，R3为-Y-R9基团；其中，Y为一个键，-O-(CH2)n-，-C(＝S)-(CH2)n-，-C(＝O)-(CH2)n-，-(CH2)n-C(＝O)O-(CH2)n-，-S(＝O)t-(CH2)n-，-(CH2)n-NH-，-S(＝O)tNH-，-NHC(＝O)-或者-(CH2)n-；R9为R9a-(CH2)n-，C5-12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡唑类衍生物，其为如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中：E为N或CR4；R1为氢，氰基，硝基，R5‑O‑C(＝O)‑，R5a‑C(＝O)‑，R7R7aN‑C(＝O)‑，R7R7aN‑S(＝O)t‑，R6‑S(＝O)t‑，R7R7aN‑，C3‑8环烷基，C1‑9杂芳基，C6‑12芳基或C2‑9杂环基；各R5和R5a独立地为氢，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C2‑9杂环基，C6‑12芳基或C1‑9杂芳基；R6为C1‑6烷基，C1‑6烷基氨基，C6‑12芳基，C3‑6环烷基，C2‑9杂环基或C1‑9杂芳基；各R7和R7a独立地为氢，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，NH2‑C(＝O)‑，C1‑6烷基氨基‑C(＝O)‑，C3‑6环烷基，C2‑9杂环基，C6‑12芳基或C1‑9杂芳基；R4为H，氰基，硝基或C1‑4烷基；R2为R8R8bN‑；或者R2、R4和与它们相连的原子一起形成如下所示的结构：R8为C1‑6烷基，R8a‑(CH2)n‑，C3‑8环烷基，C2‑9杂环基，C6‑12芳基或C1‑9杂芳基；R8a为C3‑6环烷基，C2‑9杂环基，C6‑12芳基或C1‑9杂芳基；R8b为氢或C1‑6烷基；或者R8b、R8和与它们相连的氮原子一起形成C2‑9杂环基；R3为‑Y‑R9；其中，Y为一个键，‑O‑(CH2)n‑，‑C(＝S)‑(CH2)n‑，‑C(＝O)‑(CH2)n‑，‑(CH2)n‑C(＝O)O‑(CH2)n‑，‑S(＝O)t‑(CH2)n‑，‑(CH2)n‑NH‑，‑S(＝O)tNH‑，‑NHC(＝O)‑或者‑(CH2)n‑；R9为R9a‑(CH2)n‑，C5‑12稠合双环基，C5‑12稠合杂双环基，C6‑12芳基，C1‑9杂芳基，C5‑12桥双环基，C5‑12桥杂双环基，C5‑12螺双环基，C5‑12螺杂双环基，C3‑8环烷基或者C2‑9杂环基；R9a为C5‑12稠合双环基，C5‑12稠合杂双环基，C6‑12芳基，C1‑9杂芳基，C5‑12桥双环基，C5‑12桥杂双环基，C5‑12螺双环基，C5‑12螺杂双环基，C3‑8环烷基或者C2‑9杂环基；各t独立地为0，1或2；各n独立地为0，1，2，3或4；其中，所述的R1，R2，R3，R4，R5，R5a，R6，R7，R7a，R8，R8a，R8b，R9和R9a中提及的烷基，卤代烷基，烷基氨基，螺杂双环基，螺双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，桥双环基，桥杂双环基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基任选地被氢，C1‑6烷基，C1‑6烷基‑O‑C(＝O)‑，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1‑6烷基，C1‑6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。...

【技术特征摘要】
2015.01.15 CN 20151002143101.一种吡唑类衍生物，其为如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的立体异构
体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的
盐或它的前药，
其中：
E为N或CR4；
R1为氢，氰基，硝基，R5-O-C(＝O)-，R5a-C(＝O)-，R7R7aN-C(＝O)-，R7R7aN-S(＝O)t-，R6-S
(＝O)t-，R7R7aN-，C3-8环烷基，C1-9杂芳基，C6-12芳基或C2-9杂环基；
各R5和R5a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂
芳基；
R6为C1-6烷基，C1-6烷基氨基，C6-12芳基，C3-6环烷基，C2-9杂环基或C1-9杂芳基；
各R7和R7a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，NH2-C(＝O)-，C1-6烷基氨基-C(＝O)-，C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；
R4为H，氰基，硝基或C1-4烷基；
R2为R8R8bN-；或者R2、R4和与它们相连的原子一起形成如下所示的结构：
R8为C1-6烷基，R8a-(CH2)n-，C3-8环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；
R8a为C3-6环烷基，C2-9杂环基，C6-12芳基或C1-9杂芳基；
R8b为氢或C1-6烷基；或者R8b、R8和与它们相连的氮原子一起形成C2-9杂环基；
R3为-Y-R9；
其中，Y为一个键，-O-(CH2)n-，-C(＝S)-(CH2)n-，-C(＝O)-(CH2)n-，-(CH2)n-C(＝O)O-
(CH2)n-，-S(＝O)t-(CH2)n-，-(CH2)n-NH-，-S(＝O)tNH-，-NHC(＝O)-或者-(CH2)n-；
R9为R9a-(CH2)n-，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C5-12桥双
环基，C5-12桥杂双环基，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C3-8环烷基或者C2-9杂环基；
R9a为C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-12芳基，C1-9杂芳基，C5-12桥双环基，C5-12桥
杂双环基，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C3-8环烷基或者C2-9杂环基；
各t独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1，2，3或4；
其中，所述的R1，R2，R3，R4，R5，R5a，R6，R7，R7a，R8，R8a，R8b，R9和R9a中提及的烷基，卤代烷基，
烷基氨基，螺杂双环基，螺双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，桥双环基，桥杂双环基，环烷
基，杂环基，芳基和杂芳基任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰
基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1为氰基，硝基，R5-O-C(＝O)-，R5a-C(＝O)-，R7R7aN-C(＝O)-，R7R7aN-S(＝O)t-，R6-S(＝
O)t-，R7R7aN-，或R1为如下子结构式：
其中，各Z1，Z2和Z3独立地为N或CH；
各V1，V2和V3独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
各R5和R5a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，或各R5和R5a独立地为如下子结构式：
其中，各Z4，Z5和Z6独立地为N或CH；
各V4，V5和V6独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
R6为C1-6烷基，C1-6烷基氨基，或R6为如下子结构式：
其中，各Z7，Z8和Z9独立地为N或CH；
各V7，V8和V9独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
各R7和R7a独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-4烷基，NH2-C(＝O)-，C1-4烷基氨基-C(＝O)-或各
R7和R7a独立地为如下子结构式：
其中，各Z10，Z11和Z12独立地为N或CH；
各V10，V11和V12独立地为一个键，-(CH2)n-，-O-，-NH-，-S(＝O)t-或-S-；
其中，所述的R6，各R5、R5a、R7和R7a所代表的子结构式任选地被氢，C1-6烷基，C1-6烷基-O-C
(＝O)-，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基或氨基酰基单取代或相同
或不同的多取代。
3.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，聂凛凛，柏舜，张英俊，张健存，欧阳罗，毛洪芬，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，东莞东阳光药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44