一种米拉贝隆中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种米拉贝隆中间体(R)‑2‑(4‑硝基苯乙基氨基)‑1‑苯基乙醇盐酸盐（M‑02）的合成方法，属于药物合成领域。该方法包括如下步骤：（1）R‑扁桃酸与特戊酰氯生成混酐中间体（I）；（2）混酐中间体（I）与4‑硝基苯乙胺发生酰化反应得到中间体（II）；（3）中间体（II）水解得到米拉贝隆中间体（M‑01）；（4）将中间体（M‑01）的酰胺键还原得到米拉贝隆中间体（M‑02）。本发明专利技术反应条件温和、收率高、杂质少、生产成本低，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，涉及一种米拉贝隆中间体(R)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成方法。
技术介绍
近年来，膀胱活动过度症（OveractiveBladder，OAB）已成为困扰人们的一大疾病，严重影响患者的生活质量，主要表现为尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿增多。2012年6月，美国FDA批准了mirabegron（米拉贝隆，商品名Myrbetriq）用于治疗成人膀胱过度活动症，结构式如下：。欧洲专利（EP1440969，EP1559427）涉及一种合成米拉贝隆及其中间体(R)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐（M-02）的合成方法，所述方法合成路线如下：。该路线第一步缩合制备米拉贝隆中间体(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺（M-01）使用了价格较贵的EDCI（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐）与HOBt（N-羟基苯并三氮唑），后处理需经水洗、酸洗、碱洗、盐酸洗涤，并用毒性较大的甲苯进行重结晶。该路线后处理步骤繁琐并生大量三废，而且成本高，副产物多。第二步酰胺还原中使用了价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液与1,3-二甲基咪唑啉酮，且回收困难，造成生产成本过高，甲硼烷-四氢呋喃有恶臭，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，对眼睛、皮肤、呼吸系统有刺激，对环境也不友好。因此，开发一种合成方法简单、生产成本低、后处理简单且符合绿色环保的新工艺是本专利技术要解决的关键问题。针对以上技术存在的缺陷，为降低生产成本，避免使用价格较贵的EDCI与HOBt，本专利技术提供了一种反应条件温和、收率高、杂质少、生产成本低、适合大规模工业化生产米拉贝隆中间体(R)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐（M-02）的方法。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术上的不足，提供了一种米拉贝隆中间体(R)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐（M-02）的合成方法，其技术方案如下：S1、取代反应：冰水浴下，将特戊酰氯慢慢滴加到R-扁桃酸、三乙胺的溶剂中，滴加完毕，加入水升温反应，反应结束，得混酐中间体（I）；S2、酰化反应：常温下，将4-硝基苯乙胺慢慢滴加到步骤S1中得到混酐中间体（I）的二氯甲烷/水溶液中，滴加完毕反应2h。反应结束，加稀盐酸淬灭反应，分层，浓缩有机相得中间体（II）；S3、水解反应：将步骤二中得到的中间体（II）溶于溶剂中，室温下慢慢滴加NaOH水溶液，水解完毕得中间体（M-01），之后加水析晶，过滤，干燥，得中间体（M-01），产率91~93%。S4、酰胺还原：将米拉贝隆中间体（M-01）、NaBH4溶于THF中，冰浴下滴加Et2O·BF3，回流反应，在异丙醇中成盐得米拉贝隆中间体（M-02），产率90%。步骤S1中，所述的溶剂为二氯甲烷/水、氯仿/水、乙腈/水、DMF/水、丙酮/水组合中的一种或多种，其中优选溶剂为二氯甲烷/水，其中水的体积含量为10%~25%，优选体积含量为15%；R-扁桃酸与特戊酰氯的摩尔比为1.0:1.8~2.2，其中优选摩尔比为1.0:2.0；反应温度为25℃~75℃，其中优选温度为60~65℃；反应时间为2h~6h，其中优选时间为3h。步骤S2中，混酐中间体（I）与4-硝基苯乙胺的摩尔比为1.0:0.8~1.2，其中优选摩尔比为1.0:0.95。步骤S3中，中间体（M-01）析晶所述的溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水组合中的一种多或多种，其中优选组合为甲醇/水，甲醇与水的体积比为1.0:5.0~15.0；其中优选体积比为1.0:10.0。步骤S4中，中间体（M-01）、与NaBH4与Et2O·BF3的摩尔比为1:3:3；反应温度为50℃~80℃，优选反应温度为70℃。本专利技术的合成如下所示：。本专利技术的有益效果：本专利技术使用价格便宜、易得的特戊酰氯与R-扁桃酸反应生成混合酸酐中间体（I），再酰化、水解、还原得到中间体(R)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐（M-02）。本专利技术避免使用价格较贵的EDCI与HOBt，降低了生产成本、操作简便、后处理简单、杂质少。在重结晶过程中，用水和甲醇代替了有毒性的甲苯，得到的产品纯度高，工业操作可行性大，利于大规模工业化生产。附图说明图1为实施例1得到的米拉贝隆中间体（M-01）的液相色谱图。图2为实施例1得到的米拉贝隆中间体（M-02）的液相色谱图。具体实施方式实施例1：中间体（I）的制备：机械搅拌条件下，向250mL三口瓶中加入R-扁桃酸（12.17g，80mmol，1eq）、三乙胺（23.28mL，168mmol，2.1eq）与二氯甲烷（100mL）。冰浴下，慢慢滴加特戊酰氯（19.29g，160mmol，2.0eq），维持反应体系温度不超过5℃，滴加完毕，升至室温，加入水（15mL）慢慢升温至60℃反应3h，反应结束，冷却至室温，得到混酐中间体（I）。中间体（II）的制备：室温下，将4-硝基苯乙胺（12.61g，76mmol，0.95eq）慢慢滴加到上述混酐中间体（I）的二氯甲烷/水溶液中，滴加完毕，室温反应2h。反应结束，用1mol/L的稀盐酸（20mL）洗涤，分层，浓缩有机相回收二氯甲烷，得中间体（II）。中间体（M-01）的制备：将中间体（II）溶于甲醇（40mL）中，室温下慢慢滴加NaOH（1.2eq）水溶液，水解完毕得中间体（M-02），之后加水（400mL）析晶，过滤，干燥，得白色固体21g，含量99.10%（HPLC），产率92.1%。中间体（M-02）的制备：将中间体（M-01）（9g，30mmol，1eq）和NaBH4（3.45g，90mmol，3eq）溶解在无水THF（60mL）中，冰浴下慢慢滴加Et2O·BF3（11.7mL，90mmol，3eq，w=46.5%），滴加完毕保温反应20分钟，恢复至室温，回流3-4h，TLC追踪或液相中控反应完毕，恢复至室温，真空浓缩掉70%溶剂，回收THF，冰浴下慢慢滴加1mol/L的稀盐酸（30mL）淬灭反应，再用浓NaOH溶液将体系调至碱性（pH≈9），用乙酸乙酯分2-3次萃取，有机相用饱和NaHCO3洗涤、干燥、浓缩得油状物。将上述油状物在50℃下溶解在异丙醇中，慢慢滴加12mol/L的浓盐酸（3mL，1.2eq）析出白色固体，低温析晶1h，过滤、用异丙醇洗涤产品，干燥得中间体（M-02）的盐酸盐，纯度99.83%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米拉贝隆中间体的合成方法，其特征在于，合成路线如下：该方法具体步骤如下：S1、取代反应：R‑扁桃酸与特戊酰氯在溶剂中反应生成混酐中间体（I）；S2、酰化反应：混酐中间体（I）与4‑硝基苯乙胺发生酰化反应生成中间体（II）；S3、水解反应：中间体（II）发生水解反应、重结晶得到米拉贝隆中间体（M‑01）；S4、酰胺还原：将米拉贝隆中间体（M‑01）的酰胺键还原得到米拉贝隆中间体（M‑02）。

【技术特征摘要】
1.一种米拉贝隆中间体的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
该方法具体步骤如下：
S1、取代反应：R-扁桃酸与特戊酰氯在溶剂中反应生成混酐中间体（I）；
S2、酰化反应：混酐中间体（I）与4-硝基苯乙胺发生酰化反应生成中间体（II）；
S3、水解反应：中间体（II）发生水解反应、重结晶得到米拉贝隆中间体（M-01）；
S4、酰胺还原：将米拉贝隆中间体（M-01）的酰胺键还原得到米拉贝隆中间体（M-02）。
2.根据权利要求1中所述的一种米拉贝隆中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中所
述的溶剂为二氯甲烷/水、氯仿/水、乙腈/水、DMF/水、丙酮/水组合中的一种或多种，其中水
的体积含量为10%~25%；R-扁桃酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：战付旭，张启龙，郑庚修，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东;37